La possibilità di sviluppare una nuova classe di farmaci e di terapie basate sull’uso di mRNA (RNA messaggero) non è nuova, anche se la tecnica è balzata agli onori delle cronache grazie ai vaccini contro il Covid.
Le prime ipotesi in tal senso risalgono al 2014, in un articolo pubblicato su Nature a firma di Ugur Sahin, biologo di origini turche e attuale amministratore delegato di Biontech, e delle biologhe Katalin Larikò e Oslem Tureci, rispettivamente di origine ungherese e turca.
Vaccini a mRNA, un successo oltre le attese: prospettive e dubbi per il futuro
L’idea alla base delle terapie a RNA messaggero
L’idea che sta alla base delle applicazioni del mRNA è semplicemente disarmante. Fino ad oggi la medicina, attraverso i farmaci, ha cercato di correggere gli squilibri proteici che sono alla base di molte, se non della quasi totalità delle malattie. E quando questo non era possibile, la malattia risultava incurabile. In realtà il nostro organismo è in grado di produrre autonomamente qualunque tipo di proteina, se gli viene dato l’input giusto. Questo processo è mediato dal mRNA che dà alle cellule le istruzioni per costruire le proteine necessarie. Riuscire, quindi a creare un mRNA sintetico potrebbe in linea di principio trasformare il nostro organismo e le nostre cellule in una grande fabbrica di farmaci su misura in grado di curare qualsiasi malattia.
Le prime sperimentazioni sui farmaci a mRNA
Le prime sperimentazioni sui farmaci a mRNA risalgono alla fine degli anni 80 e un primo risultato scientifico venne pubblicato nel 1990 con la dimostrazione della possibilità di ottenere una proteina attraverso una iniezione diretta di mRNA sintetizzato in vitro. Questa prima inoculazione, tentata sui muscoli dei topi all’inizio riuscì, nel senso che l’organismo effettivamente recepì le istruzioni veicolate dal mRNA e produsse la proteina richiesta, ma subito dopo il sistema immunitario dell’organismo reagì all’inoculazione, identificandola come estranea all’organismo, e, di conseguenza, si sviluppò una potente risposta immunitaria e una potente infiammazione. Si era, quindi, in grado di far produrre all’organismo le proteine desiderate, ma al prezzo dello sviluppo di una tempesta citochimica.
Passarono molti anni prima che i ricercatori riuscissero a progettare delle formulazioni del mRNA sintetico che ingannassero il sistema immunitario e che si recepissero degli opportuni vettori del mRNA sintetico, le nanoparticelle lipidiche, che potessero anche essere degli adiuvanti del processo. I vaccini contro il Covid basati sulla tecnologia del mRNA sono stati il primo esempio di farmaco che utilizza l’organismo stesso per produrre le proteine desiderate. Questi vaccini sono stati un grande successo perché hanno dimostrato delle performance migliori degli altri vaccini (ad esempio quelli a vettore virale) con anche, almeno per quanto conosciuto fino ad oggi, minori effetti collaterali.
Gli sviluppi all’orizzonte
Oggi lo sviluppo di terapie basate su molecole di mRNA è, quindi, possibile e le terapie basate su mRNA comprenderanno in breve tempo un’ampia categoria di farmaci che cambierà le strategie terapeutiche utilizzate per molte malattie e aprirà la strada per terapie personalizzate. Si potrà curare, di conseguenza non la malattia, ma il malato.
È utile fare un excursus storico per capire il percorso fatto dalla scienza per arrivare a farmaci a mRNA. I primi tentativi di realizzare nuove classi di farmaci biologici sono state le terapie basate sul DNA che viene consegnato all’organismo sotto forma di plasmidi o integrati in un vettore virale. I vaccini contro il Covid di Astrazeneca e Johnson utilizzano, ad esempio, la metodologia del vettore virale. I plasmidi sono molecole di DNA ad alto peso molecolare che codificano la proteina terapeutica, mentre nel caso dei vettori virali il filamento di DNA viene integrato nei cromosomi del virus ospite. Questi farmaci possono essere utilizzati, oltre che per i vaccini, anche per la sostituzione di proteine mancanti o difettose. Farmaci appartenenti a questa tipologia esistono già da diversi anni, l’immunoterapia con cellule TCAR per curare alcuni tipi di leucemie e di linfomi è ormai entrata nella prassi terapeutica, lo Strimvelis, un farmaco a DNA contro una rara forma di immunodeficienza grave è stato approvato già dal 2016, mentre nel 2019 è stato approvato un farmaco, lo Zyntelgo, per il trattamento di una particolare forma di talassemia.
I farmaci basati sull’editing genico CRISPR
Accanto a questi farmaci a DNA, vi sono i farmaci basati sull’editing genico CRISPR, Questi farmaci permettono di spegnere o accendere dei geni, andando a correggere dei difetti che sono alla base di molte malattie genetiche, ma aprono anche degli interrogativi etici sugli utilizzi di queste tecnologie che, per esempio, potrebbero anche essere applicate al tentativo di sviluppare forme moderne e sofisticate di eugenetica. Finora l’editing genico CRISPR è una procedura abbastanza complessa e, quindi, più controllabile dal punto di vista etico.
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EDIT-101 (Editas Medicine) è un farmaco CRISPR clinico in fase iniziale per il trattamento di pazienti affetti da amaurosi congenita di Leber di tipo 10.
CTX130 è un farmaco in fase di sviluppo che serve a trattare l’anemia falciforme. In questo campo lo sviluppo di tecniche di mRNA per l’editing genico potrebbe consentire l’uso su larga scala e con costi contenuti, con conseguenti problemi di controllo etico degli effetti di queste metodologie. L’uso, ad esempio, per spegnere il gene dell’anemia falciforme che causa ancora oggi migliaia di morti in Africa sarebbe un progresso per l’umanità, sviluppare forme, anche subdole, di eugenetica sarebbe, al contrario, un grande passo indietro.
I vantaggi dei farmaci a RNA
I farmaci a RNA sono in generale basati su due approcci: RNAi (RNAInterference) e mRN (RNA messaggero). RNAi è una metodica attraverso cui piccoli pezzi di RNA possono interrompere la traduzione delle proteine legandosi agli RNA messaggeri che codificano per quelle proteine. Invece la metodica basata su mRNA permette di imitare l’mRNA naturale. I vantaggi dei farmaci a RNA sono legati al fatto che lo sviluppo di terapie a RNA è relativamente semplice e più economico rispetto a quello delle proteine ricombinanti. Inoltre, le sequenze di RNA possono essere facilmente modificate consentendo la personalizzazione della terapia con RNA.
Oltre che nel campo dei vaccini, dove nei prossimi anni avremo, grazie a queste tecnologie, importanti sviluppi, oggi i farmaci RNA stanno per permettere strategie terapeutiche nuove ed efficaci per un gran numero di malattie. Ad esempio, AZD8601 di Moderna è un farmaco che codifica per il fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF-A) utile durante la chirurgia di bypass coronarico. MRT5005 di Translate Bio è un farmaco in fase di sviluppo per il trattamento della fibrosi cistica. Inoltre, Moderna sta studiando se l’mRNA-2416 può essere utile nel trattamento delle metastasi, mentre Biontech sta studiando un immunomodulatore tumorale a base di mRNA BNT131 per la cura del melanoma in fase IV.
Ma l’mRNA non è una panacea
Sarebbe troppo ottimistico, però, pensare di poter utilizzare farmaci a mRNA per tutte le malattie. Vi saranno verosimilmente delle classi di malattie per le quali queste tecniche saranno risolutive e altre per le quali non saranno di nessun aiuto. Non è la tecnica del mRNA la panacea di ogni malattia! Le malattie epatiche saranno probabilmente un bersaglio facile di queste tecnologie, perché le nanoparticelle lipidiche vengono attratte da fegato, mentre probabilmente per altre malattie saranno poco efficaci. Riconoscere questi limiti è il primo passo per fare delle innovazioni farmacologiche importanti. I vaccini a mRNA sono stati un successo e sono stati il primo passo dell’umanità verso forme di biologia programmabile, molto promettenti dal punto di vista medico e scientifico, ma su cui ancora rimane molto da investigare e su cui molti interrogativi etici rimangono ancora da risolvere.
