L’ avvento della medicina di precisione ha determinato una rivoluzione nelle terapia delle neoplasie umane, un vero e proprio “cambio di paradigma”. Fino a pochi anni or sono una neoplasia come il cancro del polmone veniva definita esclusivamente sulla base delle caratteristiche istologiche, della estensione anatomica e delle condizioni del paziente. Negli ultimi anni la disponibilità di sofisticate tecnologie molecolari ha permesso di evidenziare come neoplasie apparentemente simili sulla base delle caratteristiche istopatologiche fossero profondamente diverse in termini di regolazione della proliferazione o della responsività al sistema immunitario e che queste differenze avessero una profondo impatto sulla possibile risposta a trattamenti molecolari definiti proprio sulla base delle alterazioni molecolari stesse (Tab.1)
Grazie al continuo sviluppo di tecnologie di analisi molecolari a costi sostenibili, l’oncologia di precisione è divenuta pratica comune, con indubbio miglioramento della efficacia dei trattamenti disponibili (Herbst 2018).
Caratteristiche molecolari con carattere predittivo nel cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC)
| Alterazione molecolare | Tessuto di valutazione | Tecnica di valutazione | Farmaco/i molecolare | Approvazione AIFA |
| Mutazioni in EGFR: L818, Del 19 | Tessuto tumorale/ Biopsia liquida su siero | RT/PCR ddPCR sanger/seq pyro/seq | Gefitinib Erlotinib Afatinib | Si |
| Mutazione in EGFR: T790 | Tessuto tumorale/ biopsia liquida su siero | RT/PCR ddPCR sanger/seq pyro/seq | Osimertinib | Si |
| Traslocazione ALK | Tessuto tumorale | FISH IHC | Alectinib Crizotinib Ceritinib | Si |
| Traslocazione ROS | Tessuto tumorale | FISH | Crizotinib | Si |
| Mutazione BRAF | Tessuto tumorale | RT/PCR sanger/seq pyro/seq | Dabrafenib trametinib | |
| Mutazione/ amplificazione cMET | Tessuto tumorale | FISH RT/PCR ddPCR sanger/seq pyro/seq | Crizotinib Capmatinib | |
| Overespressione PDL-1 | Tessuto tumorale | IHC | Pembrolizumab | Si |
RT/PCR Real Time PCR
ddPCR Digital PCR
sanger/ seq sequenziamento di Sanger
pyroseq Pirosequenziamento
FISH Fluorescent in situ hybridization
IHC immunoistochimica
La qualità della cura del cancro al polmone in Italia
Questo scenario, indubbiamente molto promettente, ha posto nuove problematiche sia in termini di disponibilità e temporizzazione delle analisi molecolari e della qualità delle stesse, sia della sostenibilità dei trattamenti innovativi, sempre a costo molto elevato per gli importanti costi sostenuti per lo sviluppo in ambito preclinico e clinico. Cercheremo di affrontare questi punti.
E’ importante rilevare come dati di out-come, quali la sopravvivenza a 5 anni, dimostrano come il nostro paese offra complessivamente una buona qualità di cura per il cancro del polmone. In una recente survey, definita su criteri Real life, ovvero, nella pratica comune che ha incluso 1.265 pazienti con carcinoma del polmone non a piccole cellule in Stadio III e IV trattati in Italia, Germania, Spagna, Australia, Corea, Taiwan e Brasile dal gennaio 2011 al giugno 2014. I dati di sopravvivenza disponibili per Italia, Australia, Corea, Taiwan e Brasile sono molto soddisfacenti per il nostro paese con una sopravvivenza mediana di 16.7 (12.6–26.2) mesi, dall’inizio della prima linea terapeutica, considerando l’ estrema letalità di questa malattia in stadio avanzato. (De Castro 2017)
Tali dati sono in linea con i dati dell’ importante survey “i numeri del cancro 2017”, dell’Associazione Italiana di Oncologia Medica e dell’ Associazione Italiana Registri Tumori (AIOM AIRTUM)
Ne emerge un quadro di sostanziale chiarezza. Il sistema Italia basato su un sistema sanitario solidaristico ha sino ad ora dimostrato nel cancro del polmone come in tutta l’oncologia e onco-ematologia una buona qualità di cura.
Sostenibilità delle nuove offerte terapeutiche
Come rispondere in termini di sostenibilità ai nuovi scenari con un’offerta terapeutica sempre più ampia e diversificata?
Va in primo luogo rilevato che la disponibilità di bio-marcatori rappresenta un vantaggio sostanziale in termini di sostenibilità dal momento che il farmaco viene solo offerto a pazienti con alta probabilità di risposta evitandone un impiego costosissimo ed indiscriminato.
E’ necessaria e pressante, poi, l’attuazione di sistemi a rete per la diagnostica molecolare, per un’offerta che risponda in maniera rapida ed efficace alle richieste del territorio.
La centralizzazione delle strutture diagnostiche, perché le procedure bioptiche di campionamento avvengano in piena coerenza con le nuove esigenze di tipizzazione molecolare, rappresenta un’ altra sfida estremamente pressante.
Non va mai dimenticato che la necessità di risorse implichi la massima attenzione a creare condizioni di lavoro che prevengano il ricorso a procedure di medicina difensivistica. E’ necessario porre la massima attenzione a che siano evitati esami inutili e ridondanti, ponendo la massima attenzione perché tutti gli stakeholder operino o ricevano le cure in un clima di sicurezza che garantisca la massima efficacia ed efficienza.
Le sfide della medicina personalizzata
Le sfide della medicina personalizzata implicano la necessità di operare in un ambiente sicuro ove siano attuate tutte le misure di prevenzione del rischio sanitario.
Non è secondario garantire l’accesso agli studi clinici registrativi o ai programmi di “expanded access” a tutti i pazienti del territorio con uno strutturato “cross talk” fra strutture periferiche e strutture con la “mission” istituzionale della ricerca clinica. Questo garantisce importanti vantaggi in termini di accesso all’innovazione, ma anche sostanziali risparmi sul costo dei farmaci stessi, che non sono a carico delle aziende stesse.
Non ultimo è il principio che vi sia ampia e corretta informazione sulle reali potenzialità dell’ampia offerta commerciale di test molecolari in oncologia. E’ opportuno fare chiarezza sul fondamentale principio di “clinical utility”. Un test molecolare è utile se garantisce l’ accesso ad un farmaco o ad studio clinico, altrimenti può essere addirittura deleterio.
Abbiamo solo enunciato i punti chiave, ognuno dei quali merita un adeguato approfondimento. Io ritengo che queste problematiche possano trovare una risposta adeguata, grazie anche all’ impegno delle società scientifiche e alla emergente consapevolezza che la lotta contro malattie come il cancro sia un problema di altissimo rilievo sociale. Va infine ancora una volta sottolineato che il carattere solidaristico ed inclusivo del nostro sistema sanitario, con la contrattazione nazionale del prezzo dei farmaci, rappresenta un bene da non disperdere proprio alla luce delle pressanti problematiche descritte.
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BIBLIOGRAFIA
Herbst RS, Morgensztern D, Boshoff C The biology and management of non-small cell lung cancer
Nature. 2018 Jan 24;553(7689):446-454. doi: 10.1038/nature25183.
De Castro J, Tagliaferri P, de Lima VCC, Ng S, Thomas M,Arunachalam A, Cao X, Kothari S, Burke T, Myeong H, Grattan A, Lee DH Systemic therapy treatment patterns in patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): PIvOTAL study.Eur J Cancer Care (Engl). 2017 Nov;26(6). doi: 10.1111/ecc.12734. Epub 2017 Jul27.
