Il sequenziamento del genoma umano ha aperto la strada a numerosissimi studi e ricerche, prevalentemente finanziate dalle Aziende farmaceutiche e di diagnostica o dalle Università (in particolare negli Stati dove vi è una particolare attenzione e sostegno dei privati alla ricerca), con l’obiettivo non solo di capire i meccanismi molecolari di malattia ma anche escogitare strategie terapeutiche in grado di stabilirne le cure, dando vita ad un affascinante capitolo della medicina moderna denominato medicina personalizzata.
Ciononostante, la traduzione diffusa della conoscenza genomica nel trattamento personalizzato della malattia deve ancora essere pienamente realizzato, in quanto abbiamo capito che non solo la genetica, ma anche l’ambiente in cui i nostri geni lavorano, può fortemente condizionare le nostre aspettative di vita, in termini di capacita non solo di ammalarci ma anche di rispondere in maniera più meno efficace alla malattia. Le nostre capacità “umorali” di porci verso la malattia e, dall’altra, le caratteristiche molecolari (fenotipo) della malattia stessa ci rendono differenti verso la stessa malattia: questo vuol dire che a fronte della stessa condizione (neoplasia del colon, ad esempio) lo spettro di aggressività individuale cambia da soggetto a soggetto, determinando la necessità di individuare proprio i biomarcatori che rendono la stessa neoplasia più aggredibile (o totalmente aggredibile) in un individuo rispetto ad un altro. Questo concetto non è poi così moderno se si pensa che, già nel 2600 a.C in un sacro testo di medicina cinese, si classificava come medico perfetto quello capace di prevenire le malattie, più che di trattarle, in uno stadio più o meno avanzato e questo a prescindere dal grado di successo della stessa terapia. Per fare questo bisogna avere degli indicatori di stato, in questo caso di salute.
Se caliamo questi concetti empirici alle attuali conoscenze in campo medico-sanitario, ci rendiamo conto che in questi secoli siamo riusciti a capire che oltre ai nostri geni e all’ambiente (epigenetica) anche il contributo delle nostre interazioni con altri microrganismi (microbiota intestinale, ad esempio) può esporci ad una maggiore sensibilità a numerose patologie. Da quelle cardiovascolari fino a quelle neoplastiche.
Dopo anni di lotta con farmaci antimicrobici, ci rendiamo conto che, forse, quei 3-4.000 geni che i nostri batteri intestinali (in una flora equilibrata e non sbilanciata a favore di forme patogene) esprimono quotidianamente nel nostro interno, ci aiutano a contrastare l’effetto negativo dell’espressione dei nostri geni, mitigando e, talora, esaltando alcuni meccanismi alla base di numerose malattie.
La nascita delle cosiddette “omiche”, cioè quelle scienze che cercano di districare la matassa di tutti i possibili network inter- ed intracellulari che, condizionati dal microambiente, sta permettendo di disegnare il profilo molecolare di una condizione patologica, favorendo il processo, ancora purtroppo incompiuto, di individualizzazione del fenotipo della malattia e personalizzazione non solo della diagnosi ma anche della cura.
L’importanza di un tale approccio non è solo di tipo diagnostico, ma anche di tipo prognostico e predittivo: la conoscenza, infatti, del “molecular profile” di ciascuna patologia, soprattutto quando ristretta allo specifico paziente, permette di identificarne il grado di aggressività, predire la risposta alla terapia e stabilire i migliori criteri di trattamento e follow-up.
E’ indubbio che tale approccio ha già rivoluzionato e condizionerà drammaticamente il grado ed il livello di assistenza sanitaria, che se da una parte troverà giovamento e vantaggi dalle conoscenze derivanti dal molecular profiling di ciascuna condizione patologica e da un cambio di approccio nella gestione clinica, dall’altro troverà uno scoglio insormontabile, quello dei costi. In un’ottica miope, orientata al day by day, questi ultimi, sicuramente cresceranno a causa di una maggiore offerta di test specifici e di maggiore sensibilità oltre che specificità diagnostica e di potere prognostico-predittivo; di contro, se non si ripenserà completamente alla modalità dell’offerta di assistenza, ci troveremo nella condizione in cui solo alcune strutture sanitarie saranno in grado di offrire una diagnostica capace di rispondere alle evidenze di letteratura e alle indicazioni degli organi di controllo (EMA-AIFA), mentre altre strutture, soprattutto quelle delle aree più depresse del nostro Paese, non riusciranno ad adeguarsi. In tal caso, finche non sarà possibile armonizzare il livello tecnologico delle diverse strutture nel nostro Paese, non si potrà raggiungere l’obiettivo più importante, non solo per salute del paziente ma anche per la sostenibilità del sistema sanitario nazionale, cioè quello di ridurre gli sprechi conseguenti all’utilizzo di farmaci inefficaci.
L’ingresso sul mercato sempre crescente di farmaci a bersaglio molecolare, molto costosi, determinerà di fatto un incremento dei costi della assistenza ai quali si rischierà di dover rinunciare se, a questo nuovo modo di assistere il paziente, non si passerà per un crocevia fatto di strade abbastanza complicate che vedono, nell’intreccio tra condivisione delle conoscenze ed adeguamento tecnologico, la sola via di uscita. L’adeguamento delle competenze sia del personale medico che dei professionisti della diagnostica di Laboratorio è ineludibile e trova proprio nei servizi diagnostici (in particolare la diagnostica per immagini e quella di laboratorio, sempre troppo maltrattate da tutte le manovre finanziarie) una chiave di volta verso un miglioramento della risposta al malato.
Le tecniche di ultima generazione, tra cui il sequenziamento dell’intero esoma (Whole Exome Sequencing) o di regioni specifiche del genoma (Targeted Sequencing) trovano sempre più spazio nella pratica clinica e di laboratorio, poiché in grado di individuare specifiche alterazioni molecolari in campioni tumorali come variazioni nella sequenza nucleotidica, nel numero di copie di un gene e nella presenza di inserzioni/delezioni di nucleotidi.
Nello specifico, la riduzione dei costi di sequenziamento e la possibilità di sequenziare specifici pannelli multigenici contemporaneamente in più pazienti, stanno facilitando l’accesso al test molecolare finalizzato alla valutazione dell’idoneità’ a terapie farmacologiche mirate e personalizzate. Ad oggi, per esempio, e’ possibile effettuare uno screening di pazienti allo scopo di individuare mutazioni all’interno di oncogeni, quali KRAS, BRAF, EGFR e Herb-2, poter quindi valutare l’utilizzo di agenti terapeutici mirati. Questo stesso tipo di tecnologie genomiche viene usato anche per individuare sulle cellule tumorali circolanti, particolari fenotipi molecolari potenzialmente capaci di determinare metastasi, in assenza di risposta al trattamento chemioterapico del tumore primitivo: lo studio di queste cellule, sotto il profilo molecolare, cambierà sicuramente anche la sensibilità diagnostica nell’individuare le metastasi e l’approccio terapeutico.
La domanda è d’obbligo: in una situazione così in evoluzione siamo pronti a raccogliere la sfida che la medicina moderna ci offre giorno dopo giorno per effetto delle ricerche che le scienze di base e quelle applicate portano alla luce?
La riduzione costante negli anni ed attuale dei fondi erogati alle Università e i tagli nella sanità, oltre che i ritardi enormi nel pagamento delle aziende di diagnostica e del farmaco da parte delle Regioni e degli Ospedali, ha sicuramente comportato un importante decremento degli investimenti anche in settori strategici come quelli del biotech. Differentemente da altre nazioni limitrofe all’Italia, che risultano sempre ai primi posti per finanziamenti dedicati alla ricerca universitaria ed in particolare a quella destinata alla conoscenza del background genetico sia della popolazione sana che di quella affetta (non ultima l’Inghilterra che ha annunciato di aver sequenziato circa un milione di cittadini inglesi e della stessa Svizzera che ha erogato quasi trenta milioni di euro per un progetto destinato allo studio delle varianti genetiche che possono condizionare gli aspetti dietetico-metabolici della popolazione), l’Italia continua a vedere ridotti i fondi destinati alla ricerca in tutti i campi. Le Aziende farmaceutiche internazionali, invece, trovano nell’Italia un Paese importante per la sperimentazione clinica, anche grazie al prestigio dei nostri medici e dei nostri scienziati, che con le mille difficoltà del nostro sistema riescono spesso a tirare fuori da tali progetti finanziati dalle industrie risultati di “tipo traslazionale”, cioè che trovino poi un’applicazione reale nella pratica clinica. Il problema è che, una volta definito che esiste un biomarcatore e che unanimemente quest’ultimo debba essere obbligatoriamente ricercato all’interno di un certo contesto patologico, il sistema deve essere in grado di sostenerne la richiesta: tutto ciò appare estremamente arduo se si pensa che:
a) gli ospedali non riescono a sopportare più l’effetto dei tagli imposti dalle manovre finanziare, sia locali che centrali;
b) la spesa per l’innovazione tecnologica continua ad essere a macchia di leopardo, con i pochi soliti punti di eccellenza e la maggior parte delle strutture che offre lo standard di minima.
c) gli investimenti per introdurre tali metodologie nelle strutture di ricerca e diagnosi più accreditate (in genere ospedali universitari ed Enti di ricerca pubblici o privati-convenzionati) continuano a non essere in linea con quelli degli altri Paesi sia dell’Europa che oltreoceano.
d) Per molte delle tecnologie emergenti in diagnostica molecolare, non vi è personale adeguatamente formato, anzi mancano strutture in cui esistono equipe multidisciplinari in grado di affrontare le diverse tematiche che gravitano ad un test di genomica avanzata.
e) Le aziende produttrici finanziano molto meno il sistema nell’acquisizione delle tecnologie, non avendo più molte risorse libere per la formazione e la sperimentazione in loco.
f) Non esistono ancora reti con cui le strutture che si occupano di argomenti simili, ma anche diversi, condividono piattaforme informatiche comuni, in grado di far integrare i dati e le conoscenze. Se ne parla da anni, ma forse ancora non si è partiti.
Il rischio è quello di rimanere indietro, soprattutto per la ricerca di base, fatta sui nostri pazienti e sulle nostre casistiche cliniche: spesso si hanno a disposizione tantissimi dati o si ricchi database che, per motivi economici, non vengono utilizzati.
In un contesto di depressione quale quello che le strutture accademiche italiane hanno vissuto e continuano a vivere in questi anni, col blocco del turn-over universitario e con l’impossibilità di investire su giovani in grado di portare nuova linfa alla nostra ricerca, vivendo spesso la frustrazione di dover vedere partire un proprio dottore di ricerca verso Centri di eccellenza stranieri senza più possibilità di ritorno, è ancor più difficile entrare in molte delle linee di finanziamento europee (in particolare quelle dedicate agli young investigators) perché le stesse partono da modalità di selezione di tipo anglosassone, che prevedono cioè che un dottorando di ricerca, o un PhD student, abbia già pubblicato lavori importanti su un argomento di ricerca per il quale chiede il finanziamento. E, se il progetto viene valutato da una parte come brillante, dall’altra riceve un punteggio basso relativo alle credenziali di chi lo presenta, non raggiunge gli scores per il finanziamento. E’ un po’ come arrotolarsi su se stessi: con i pochi mezzi di cui si dispone, si riesce a fare il massimo possibile, ma questo non basta per accreditarsi. E quindi si emigra verso centri di eccellenza stranieri dove si può lavorare non avendo né problemi di approvvigionamenti né di tecnologie disponibili, dove l’acquisto di reagenti e materiali avviene in tempo reale.
In una tale situazione, così al momento poco armonizzata, e che vede anche in Italia, ad esempio, un crescere di strutture (per lo più private) che offrono in service o direttamente test genetici, sulla cui attendibilità ancora si attendono i dati definitivi della letteratura, se da una parte può essere vista come un problema, dall’altro po’ invece diventare lo spunto di una riflessione che abbia come obiettivo quella di censire e verificare le reali necessità che il nostro Paese ha di tali tecnologie in ambito sanitario.
I rischi, infatti, di non fare questo passaggio, sarebbero molteplici:
1) quello di adeguarci in maniera orizzontale alle tecnologie dei nostri maggiori “competitors” stranieri, accettando acriticamente lo sviluppo di soluzioni non adeguate al nostro sistema;
2) quello di non riuscire a programmare gli interventi strutturali in modo adeguato e cioè coniugando la domanda con l’offerta, per evitare il cronico proliferare di strutture private che, spesso in outsourcing, invadono il mercato, con grossa perdita di specificità e di qualità.
3) delegare a terzi l’analisi dei nostri campioni, rischiando di fare esclusivamente da tramite, mentre il campione verrà usato in sedi diverse da quelle in cui il paziente si è recato.
E’ noto ormai il moltiplicarsi, soprattutto in USA o in paesi dell’Asia, di compagnie che offrono a prezzi di mercato abbordabili test genomici completi (reperibili anche al supermercato) per l’individuazione del rischio di malattia: in tale contesto, può accadere che lo stesso individuo possa ricevere risultati su campioni diversi dello stesso DNA a seconda della compagnia a cui l’utente si rivolge.
Il vero problema è, quindi, proprio, la definizione di chi dovrà o potrà gestire l’esecuzione di tali tipologie di indagine che rientrano tutti nell’ambito della diagnostica genomica e molecolare: bisognerà definire anche quale tecnologia dovrà essere impiegata per eseguire uno specifico test (per non ridurre la sensibilità diagnostica) e quali i criteri di refertazione, perché la qualità con cui il dato viene riportato può impattare drammaticamente sulla qualità di cura del paziente. Perché pagare allo stesso modo un laboratorio che usa tecnologie di medio livello rispetto a chi invece lavora con il massimo degli standard richiesti?
E’ indubbio, quindi, che per fare buona sanità ci dovrà essere una reale integrazione tra competenze e tecnologie: ma per far questo, è necessario pianificare gli interventi per il futuro con l’ottica dell’health technology assessment, in modo da preservare non solo gli aspetti più pienamente sanitari ma anche da individuare il modello organizzativo maggiormente sostenibile ed efficiente.
Per quanto la diagnostica di laboratorio sia sempre stata considerata una voce di spesa su cui intervenire per ridurre i costi, molto spesso ingiustificati per effetto di una richiesta inappropriata, cioè non basata sull’evidenza, essa resta un cardine del nostro sistema sanitario perchè con meno del 3% di spesa annua, incide su circa il 70% delle decisioni cliniche.
Sarà il modello sul quale dovrà essere impostata la medicina moderna, soprattutto alla luce delle conoscenze che man mano provengono da studi sempre più rigorosi e carichi di evidenze sull’uso sicuro dato dall’impiego di alcuni biomarcatori a doversi adattare a questi tempi, con la necessità di elaborare nuove linee guida, tariffari non più regionali, ma nazionali, adeguatamente revisionati, e regolamenti cui riferirsi per evitare il rischio di sprechi e, in definitiva, di in appropriatezza, anche nella scelta delle tecnologie da acquisire si nel mondo della sanità che della ricerca.
