EudraVigilance è il pilastro centrale per le attività di farmacovigilanza europee. È un database istituito dal Regolamento 726/2004/CE che ha lo scopo di raccogliere, trattare e analizzare le segnalazioni di sospette reazioni avverse riguardanti prodotti autorizzati nell’UE e delle sospette inaspettate reazioni avverse gravi correlate all’uso di farmaci sperimentali nel corso dei clinical trials (SUSARs, Suspect Unexpected Serious Adverse Reactions) nonché per garantire alle autorità competenti la possibilità di accedere estemporaneamente a questi dati e di condividerli.
Entro 30 giugno 2022 scatterà l’obbligo, in conformità all’art. 26 del Regolamento (UE) 2012/520 e a seguito delle raccomandazioni del PRAC dell’ottobre 2019, dell’utilizzo di un formato comune e di una terminologia condivisa per quanto riguarda la forma farmaceutica e la via di somministrazione.
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L’iniziativa va nella direzione di una maggiore uniformità nel data management in farmacovigilanza.
Facciamo il punto sul sistema europeo di farmacovigilanza e sulle prossime novità.
Il network italiano della farmacovigilanza
Le attività di sorveglianza sui medicinali sono organizzate in reti nazionali che si interfacciano con network sovranazionali.
Nel nostro Paese è attiva la Rete Nazionale di Farmacovigilanza (RNF), che garantisce la raccolta, la gestione e l’analisi delle segnalazioni di sospette reazioni avverse a farmaci (ADR, Adverse Drug Reactions) sul territorio italiano. Le ADR che alimentano il sistema vengono ricavate dagli studi clinici, dalla letteratura scientifica, dai rapporti inviati dalle aziende farmaceutiche e dalla segnalazione spontanea. Quest’ultima rappresenta un sistema relativamente semplice ed economico, che assicura la possibilità di inviare informazioni su una possibile ADR agli operatori sanitari, alle aziende farmaceutiche titolari dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio (AIC) e anche ai cittadini.
Tutti gli operatori sanitari e i cittadini sono tenuti a segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa (grave o non grave, attesa o inattesa) in accordo alla normativa europea sulla farmacovigilanza, costituita dal Regolamento (UE) 2010/1235 e dalla Direttiva 2010/84/UE. In adempimento al Decreto del Ministero della Salute del 30 Aprile 2015, che introduce importanti modifiche nella raccolta e valutazione delle segnalazioni di sospette reazioni avverse da medicinali, gli operatori sanitari hanno l’obbligo di segnalare alla RNF le sospette reazioni avverse entro 2 giorni dall’avvenuta conoscenza e le reazioni da farmaci biologici (categoria che include i vaccini e che è sottoposta a monitoraggio addizionale) entro 36 ore.
La medesima normativa amplia la definizione di reazione avversa, rendendola maggiormente inclusiva nell’ottica di potenziare la tutela della salute pubblica.
Il Decreto del 30 Aprile 2015 precisa che, ai fini della segnalazione, viene considerata sospetta reazione avversa qualsiasi evento indesiderato che segue l’assunzione di un medicinale (grave o non grave, nota o non nota), sia che derivi dal suo utilizzo conforme all’AIC, sia generata da un uso al di fuori delle condizioni per le quali è stato autorizzato (utilizzo off label), incluso l’uso improprio e l’abuso, l’errore terapeutico e l’esposizione professionale alla sostanza. Recependo lo spirito di proattività della normativa comunitaria in materia di farmacovigilanza, la norma si muove nella direzione dell’analisi di un numero maggiore di problematiche per minimizzare qualsiasi possibile rischio connesso all’assunzione di farmaci.
Cos’è la farmacovigilanza
La farmacovigilanza è definita dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (WHO) come la scienza e l’insieme delle attività finalizzate all’identificazione, alla valutazione, alla comprensione e alla prevenzione degli effetti avversi o di qualsiasi altro problema correlato all’uso dei medicinali.
Il suo scopo è quello di monitorare nel tempo il profilo di sicurezza dei medicinali in commercio per assicurare che il loro rapporto benefici/rischi continui ad essere favorevole. La sola sperimentazione clinica, per le dimensioni e le caratteristiche del campione di persone a cui viene somministrato il candidato farmaco, non è in grado di metterne in evidenza tutti i possibili effetti collaterali. Di conseguenza, un accurato follow up del medicinale dopo la sua immissione in commercio risulta fondamentale ai fini della tutela della salute pubblica.
La patologia iatrogena costituisce, infatti, un importante problema sociale, etico ed economico: basti pensare che il 5% di tutti gli accessi in ospedale è dovuto ad una reazione avversa ad un farmaco, evento che rappresenta la causa di morte per quasi 200.000 persone ogni anno in UE.
Il data repository europeo
Occorre precisare che, al momento dell’immissione nel database, le informazioni sono riferite a casi di sospetta reazione avversa, ovvero casi di generico evento avverso. Mentre la reazione avversa è un’evenienza indesiderata che si presenta dopo l’assunzione del medicinale e con questa manifesta una correlazione casuale, l’evento avverso è una qualsiasi evenienza clinica indesiderata che si presenta dopo avere assunto un farmaco, indipendentemente dal nesso di causalità.
I dati inseriti in EudraVigilance vengono analizzati periodicamente, con cadenza bisettimanale o mensile dal Comitato di Valutazione dei Rischi per la Farmacovigilanza (PRAC, Pharmacovigilance Assessment Risk Committee) di EMA e identificati in termini di risk management (eventi avversi) o di farmacovigilanza vera e propria (reazioni avverse).
A valle della valutazione aggiornata del rapporto benefici/rischi per il farmaco considerato, il PRAC sceglie se emettere una raccomandazione, sulla base della quale l’Agenzia può decidere di adottare un provvedimento regolatorio specifico vincolante per tutti gli Stati membri (restrizione delle indicazioni terapeutiche e della posologia, revisione del Riassunto delle Caratteristiche del prodotto e del Foglio Illustrativo, sospensione o revoca dell’autorizzazione all’immissione in commercio), sulla base dell’attribuzione del nesso di causalità.
Rendere le informazioni rapidamente disponibili
Nel novembre 2017 è stata lanciata una versione potenziata del repository, dotata di funzioni avanzate per la segnalazione e l’analisi delle reazioni avverse e finalizzata a garantire un monitoraggio più accurato della sicurezza dei farmaci.
Sulla base delle prime indicazioni raccolte fra gli stakeholder a valle dell’implementazione del database, nel febbraio dell’anno successivo EMA ha provveduto alla release della versione 5.0 di EudraVigilance. Un’iniziativa che ha reso necessario, a ritroso, un adeguamento delle reti nazionali di farmacovigilanza dei singoli Stati membri.
Con questo aggiornamento, è venuto meno l’obbligo per i titolari di AIC (MAH, Market Authorisation Holder) di inviare le segnalazioni di ADR alle autorità nazionali competenti o ai responsabili di farmacovigilanza delle strutture sanitarie di competenza territoriale. Solo per quanto riguarda i MAH e le autorità regolatorie (e gli sponsor per gli studi clinici), la trasmissione dei dati deve essere effettuata direttamente in EudraVigilance, che realizza in automatico un re-routing verso la rete nazionale di farmacovigilanza.
La normativa prevede altresì che il reporting da parte dei degli operatori sanitari e dei cittadini debba continuare ad essere effettuato nell’ambito della RNF.
EudraVigilance, oltre a trasmettere le informazioni verso le reti nazionali di farmacovigilanza, le immette nel database globale della WHO, Vigibase. In questo modo, la segnalazione, dopo il suo invio, viene resa rapidamente disponibile per tutte le autorità regolatorie internazionali competenti in materia di farmacovigilanza.
I dati sono disponibili per la consultazione nel sito della Banca dati Europea delle Segnalazioni di Sospette Reazioni Avverse a Farmaci, l’interfaccia pubblica di EudraVigilance.
EudraVigilance: sistema abilitante per una nuova farmacovigilanza
L’implementazione del database europeo e l’affinamento delle tecnologie digitali a supporto della farmacovigilanza hanno reso possibile, attraverso l’aumento del numero e della qualità delle segnalazioni e lo snellimento procedurale a vantaggio dei MAH, un’evoluzione significativa di questa disciplina. Se la sottosegnalazione è da sempre considerata un fattore frenante, vale la pena ribadire il significativo aumento del numero delle comunicazioni che ha seguito l’entrata in uso della versione potenziata di EudraVigilance, che, fra il 2017 ed il 2018, sono raddoppiate.
Creando un’interconnessione globale, EudraVigilance asseconda l’esigenza di un rapido flusso di dati fra gli attori coinvolti: non solo EMA, le autorità regolatorie dei singoli Stati, i titolari di AIC, le aziende e gli sponsor, ma anche la WHO, il cui database europeo (Uppsala Monitoring Centre) viene direttamente alimentato da EudraVigilance, per una cooperazione efficace nella protezione della salute pubblica globale attraverso la tempestiva rilevazione (signal detection) di un cambiamento nel profilo di sicurezza di un farmaco. Nel corso di questi frenetici mesi di campagna vaccinale abbiamo avuto la possibilità di osservare molti aspetti di efficienza di questo paradigma, i cui sistemi di controllo sono scattati quando il numero delle segnalazioni (nella fattispecie, di casi di trombosi del seno venoso cerebrale) era ai limiti della valutabilità.
L’efficienza e la trasparenza del sistema, garantita dalla presenza di un’interfaccia pubblica, rappresentano, inoltre, elementi di costruzione di un rapporto di fiducia dei cittadini europei con le istituzioni sanitarie e l’industria farmaceutica.
Infine, la strutturazione di un software sofisticato ma capace di supportare grandi volumi di utenti e di dati immessi permette agli utenti di effettuare ricerche avanzate ed un’analisi efficiente delle informazioni, a cui contribuisce la disponibilità di informazioni sul prodotto migliori perché prodotte sulla base di informazioni di alto valore statistico.
Le modifiche in vista
In conformità all’art. 26 del Regolamento (UE) 2012/520 e a seguito delle raccomandazioni del PRAC dell’ottobre 2019, EMA ha disposto, ai fini dell’immissione nel database EudraVigilance dei rapporti sulle sospette reazioni avverse, l’obbligo dell’utilizzo di un formato comune e di una terminologia condivisa per quanto riguarda la forma farmaceutica e la via di somministrazione.
La terminologia standardizzata (che soddisfa i criteri ISO 11239) è contenuta in un database predisposto e aggiornato regolarmente dallo European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare (EDQM) e sincronizzato con EudraVigilance. È responsabilità delle singole organizzazioni nazionali mantenere aggiornati i propri sistemi in maniera che essi siano in grado di processare correttamente le segnalazioni scaricate da EudraVigilance.
Il nuovo formato adottato è conforme agli standard ISO ICSR/ICH E2B(R3), dove:
- ICSR sta per “Individual Case Safety Reports”, ossia la segnalazione di sospetta reazione avversa
- ICH è l’acronimo di “International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use”, la conferenza internazionale delle autorità regolatorie europee, giapponesi e statunitensi, che discute degli aspetti tecnici e scientifici della registrazione dei prodotti farmaceutici al fine di produrne un’armonizzazione nell’interpretazione ed applicazione di linee guida tecniche e requisiti. Nello specifico il format ICH E2B(R3) sostituisce il precedente ICH E2B(R2).
La deadline prevista per l’entrata in vigore del provvedimento è il 30 giugno 2022. Le modalità di implementazione del nuovo modello sono contenute in una guida predisposta dal regolatore europeo nel 2015.
L’iniziativa va nella direzione di una maggiore uniformità nel data management in farmacovigilanza. L’utilizzo di una terminologia, un formato e, più in generale, di una regolamentazione comuni a livello internazionale, in ambito UE, facilita l’interoperabilità dei sistemi impiegati per le attività di farmacovigilanza e agevola il flusso di informazioni tra le autorità regolatorie. Inoltre, la scelta dello standard ISO massimizza l’aspetto di protezione dei dati personali nelle registrazioni delle segnalazioni che affluiscono al repository.
