L’intelligenza artificiale ha fatto un balzo in avanti nella ricerca medica, offrendo nuove e promettenti prospettive nella lotta contro malattie complesse come la fibrosi polmonare. Le sue capacità di elaborazione e analisi dei dati stanno aprendo orizzonti inediti nell’individuazione dei bersagli antifibrotici, con strumenti sempre più sofisticati, come PandaOmics e Chemistry42, che rendono possibile lo sviluppo di molecole rivoluzionarie come INS018_055.
Questa nuova frontiera della medicina sta accelerando notevolmente i tempi di scoperta e sviluppo dei farmaci, portando alla realizzazione di studi clinici avanzati per il trattamento della fibrosi polmonare idiopatica.
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IA e fibrosi polmonare: la scoperta
In un articolo pubblicato su Nature a inizio marzo[1], alcuni ricercatori di diverse realtà internazionali hanno scoperto che l’Intelligenza Artificiale, nella lotta alla fibrosi polmonare, non solo abbia permesso di scoprire un bersaglio antifibrotico, ma abbia anche generato una piccola molecola inibitrice di tale bersaglio. Il potenziale dell’inibitore è stato poi confermato in diversi studi in vivo (ossia su organismi viventi) e in una sperimentazione di Fase I, ossia quando il principio attivo viene testato sull’uomo con lo scopo di fornire una prima valutazione della sicurezza e tollerabilità del farmaco.
Il ruolo dell’IA nella scoperta del bersaglio antifibrotico
L’articolo pubblicato su Nature descrive come gli scienziati di Insilico Medicine, società di biotecnologie di Hong Kong, e i loro collaboratori-ricercatori internazionali abbiano sfruttato la tecnologia dell’Intelligenza Artificiale predittiva (che usa dati, statistiche ecc. per prevedere e pianificare eventi futuri) per portare un candidato farmaco per la fibrosi polmonare idiopatica (IPF) alle soglie della Fase II di sviluppo, ossia quando inizia a essere indagata l’attività terapeutica del potenziale farmaco, cioè la sua capacità di produrre sull’organismo umano gli effetti curativi desiderati. La fibrosi polmonare idiopatica (IPF) è una malattia cronica, irreversibile, invalidante e con esito fatale caratterizzata da un progressivo declino della funzionalità polmonare[2]. Va da sé che trovare una cura o, in ogni caso, un “ostacolo” alla progressione della malattia, è assolutamente fondamentale.
Da PandaOmics a Chemistry42: gli strumenti AI utilizzati
I ricercatori hanno riferito di aver completato la ricerca in circa diciotto mesi, dalla scoperta del bersaglio alla nomina del composto candidato preclinico, dimostrando come possa essere portata avanti la scoperta di farmaci con la guida dall’Intelligenza Artificiale generativa (con strumenti come ChatGPT di OpenAI o Gemini di Google). Oltre a rivelare i dati sperimentali grezzi, gli scienziati hanno descritto come hanno addestrato PandaOmics, il motore di identificazione dei target della piattaforma “Pharma.AI” di Insilico Medicine, su una raccolta di dati “omici” (ossia i dati provenienti da esperimenti di genomica, trascrittomica, ecc.) e clinici relativi alla fibrosi dei tessuti. Il motore hongkonghese PandaOmics ha proposto un elenco di potenziali bersagli utilizzando la sintesi profonda delle caratteristiche, l’inferenza di causalità e la ricostruzione dei percorsi. Successivamente, i modelli di elaborazione del linguaggio naturale di PandaOmics hanno analizzato milioni di file di testo, tra cui brevetti, pubblicazioni, sovvenzioni e database di studi clinici per valutare ulteriormente la novità e procedere all’associazione con la malattia.
Dopo aver selezionato TNIK (enzima usato nella lotta alla fibrosi polmonare) come bersaglio primario, gli scienziati hanno utilizzato Chemistry42 di Insilico Medicine per generare nuove strutture molecolari utilizzando un flusso di lavoro di progettazione di farmaci basato sulla loro struttura. Chemistry42 combina oltre quaranta algoritmi di chimica generativa e più di cinquecento modelli “di ricompensa” pre-addestrati per la generazione de novo di composti, ed è in grado di ottimizzare sia la generazione che lo screening virtuale sulla base di un feedback umano esperto. Dopo l’esecuzione di diversi screening iterativi, un candidato farmaco ha dato sviluppi promettenti. Gli scienziati hanno ulteriormente ottimizzato tale composto per aumentarne la solubilità, promuovere un buon profilo di sicurezza ADME (acronimo di Assorbimento, Distribuzione, Metabolismo, Eliminazione, che descrive il destino di un farmaco all’interno di un organismo) e mitigare la tossicità indesiderata, pur mantenendo l’affinità del composto per l’enzima TNIK.
La molecola principale: INS018_055
Alla fine, questo lavoro ha prodotto la molecola principale “INS018_055”, con meno di ottanta molecole sintetizzate e testate. Nei successivi studi preclinici, INS018_055 ha dimostrato un’efficacia significativa in studi in vitro e in vivo, dando risultati promettenti in studi di farmacocinetica e sicurezza su più linee cellulari e più specie. Inoltre, INS018_055 ha mostrato una funzione inibitoria pan-fibrotica (non limitata alla fibrosi polmonare), attenuando la fibrosi cutanea e renale in altri due modelli animali. Sulla base di questi studi, INS018_055 ha ottenuto la nomina di candidato preclinico nel febbraio 2021.
Secondo Insilico Medicine, i progressi di INS018_055 hanno implicazioni significative per il settore della scoperta di farmaci, poiché crea un precedente per l’uso del potenziale dell’Intelligenza Artificiale generativa per accelerare la scoperta di farmaci. Utilizzando la pubblicazione di Nature come guida, si può vedere come gli strumenti di scoperta dei farmaci dell’Intelligenza Artificiale generativa possono semplificare il processo di scoperta di nuovi farmaci.
Gli studi clinici di Fase IIa per il trattamento della fibrosi polmonare idiopatica
Attualmente, due studi clinici di Fase IIa (ossia quella fase progettata per valutare la quantità di farmaco necessaria allo studio) di INS018_055 per il trattamento della Fibrosi Polmonare Idiopatica sono condotti, in parallelo, negli Stati Uniti e in Cina. Si tratta di studi randomizzati (assegnazione del trattamento ai partecipanti in modo casuale), in doppio cieco (che non permette ai partecipanti e agli sperimentatori di essere influenzati) e controllati con placebo, volti a valutare la sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica (percorso del farmaco dall’ingerimento all’espulsione dal corpo) del farmaco principale. Tali studi di Fase IIa valuteranno l’efficacia preliminare di INS018_055 sulla funzione polmonare nei pazienti affetti da Fibrosi Polmonare Idiopatica. Il continuo progresso di questo farmaco alimenta la speranza per i circa cinque milioni di persone che soffrono di questa malattia mortale in tutto il mondo.
Come l’Intelligenza Artificiale accelera la scoperta di farmaci
Vi è da dire che le diverse parti dello studio pubblicato su Nature, dalla selezione del bersaglio alla progettazione del farmaco, impiegano diversi tipi di tecnologia basata sull’Intelligenza Artificiale. Mentre la prima parte utilizza una metodologia basata sulle esperienze scientifiche accumulate in passato (con l’obiettivo che deve essere “nuovo”, facile da comprendere in termini di interazioni con le vie conosciute e seguire gli approcci utilizzati da altri per guidare la scoperta di farmaci, consultando le sperimentazioni cliniche del passato), la seconda parte utilizza una metodologia randomizzata per la ricerca e l’ottimizzazione su spazi complessi in grado di affrontare i diversi problemi che si presentano spontaneamente.[3][4] Al momento la strada non è solo tracciata, ma anche percorsa da più parti del globo. Resta solo da vedere chi, tra gli ottimisti e i pessimisti della combinazione farmaco-Intelligenza Artificiale, la spunterà nel prossimo – imminente – futuro.
Note
[1] A small-molecule TNIK inhibitor targets fibrosis in preclinical and clinical models. Nature. https://www.nature.com/articles/s41587-024-02143-0
[2] Fibrosi polmonare idiopatica (IPF). Roche. https://www.roche.it/cosa-facciamo/le-nostre-aree/malattie-rare/fibrosi-polmonare-idiopatica#:~:text=La%20fibrosi%20polmonare%20idiopatica%20(IPF,pu%C3%B2%20essere%20difficile%20da%20predire.
[3] AI Drives Work on Pulmonary Fibrosis Drug from Target Discovery to Phase II. Genetic Engineering & Biotechnology News. https://www.genengnews.com/topics/artificial-intelligence/ai-drives-work-on-pulmonary-fibrosis-drug-from-target-discovery-to-phase-ii/#:~:text=The%20news%20is%20the%20appearance,in%20a%20Phase%20I%20trial.
[4] La sperimentazione clinica dei farmaci. AIFA. https://www.aifa.gov.it/sperimentazione-clinica-dei-farmaci
