Medicina di precisione: come l’IA sta migliorando lo studio delle aritmie

Le simulazioni numeriche ottenute grazie agli algoritmi matematici ampliano gli strumenti diagnostici a disposizione dell’elettrofisiologo, permettendo di ridurre l’incidenza di recidive e, di conseguenza, anche i costi del sistema sanitario nazionale.

In che modo l’intelligenza artificiale supporta la medicina di precisione nello studio delle aritmie?

L’intelligenza artificiale in ospedale: l’esempio della lotta alla sepsi

Aritmie: cosa è la fibrillazione atriale e quali sono le cause

Le aritmie sono alterazioni del normale ritmo cardiaco, che possono inficiare la capacità di pompa del cuore. Possono essere classificate secondo l’origine in sopraventricolari (aritmie di origine atriale) e ventricolari, e secondo la frequenza, in tachiaritmie (accelerazione del ritmo) e bradiaritmie (rallentamento).

Tra tutte le forme di aritmia, la fibrillazione atriale e la tachicardia ventricolare sono fenomeni ai quali i cardiologi (gli elettrofisiologi, più precisamente), a causa della loro complessità, dedicano numerosi studi.

La fibrillazione atriale, un’aritmia sopraventricolare, è quella con maggiore incidenza a livello mondiale. Il fenomeno può essere classificato in base alla durata in fibrillazione atriale parossistica (breve durata), persistente e permanente.

Tra i più importanti fattori di rischio per lo sviluppo di una forma persistente o permanente sono annoverati l’età avanzata e la presenza di pregressi episodi parossistici.

Infine, la fibrillazione atriale è spesso associata ad eventi avversi come l’insufficienza cardiaca, fenomeni tromboembolici, fenomeni ischemici e arresto cardiocircolatorio. Per tali motivi lo studio di questa patologia e la conseguente terapia stanno assumendo un ruolo sempre più importante in ambito medico.

La genesi della fibrillazione atriale è tuttora dibattuta tra gli esperti. Dal punto di vista elettrico, la fibrillazione è stata associata alla generazione di impulsi anomali ad alta frequenza (attività focale) o di microcircuiti elettrici detti di rientro (percorsi chiusi lungo i quali il fronte di attivazione elettrica continua ripetutamente a viaggiare stimolando in modo disordinato e caotico il miocardio atriale).

Nella fibrillazione atriale parossistica, un meccanismo riconosciuto è l’innesco dato da uno o più foci situati delle vene polmonari, causando alterazioni di ritmo e frequenza riscontrabili come anomalie del tracciato elettrocardiografico (l’ECG).

I fattori predisponenti sono molteplici e classificabili in:

• difetti strutturali del miocardio atriale, generati ad esempio da fibrosi, un rimodellamento del miocardio con sviluppo anomalo di tessuto connettivo-fibroso.
• difetti funzionali che alterano le proprietà elettriche delle cellule che costituiscono il miocardio (miocardiociti) e modificano la conduzione dell’impulso elettrico.

I meccanismi e i fattori sono quindi molteplici (Figura 1), rendendo lo studio di questa aritmia una sfida per clinici e ricercatori.

Figura 1: principali fattori di sviluppo di aritmie e loro inter-dipendenza

Aritmie: cosa è la tachicardia ventricolare e quali sono le cause

La tachicardia ventricolare è un’aritmia associata ad una maggiore letalità rispetto alla fibrillazione atriale. Spesso, se non interrotto, questo fenomeno può degenerare in fibrillazione ventricolare con conseguente arresto cardiocircolatorio.

L’età avanzata rappresenta uno dei fattori di rischio per questa aritmia, così come la presenza di cardiomiopatie, squilibri ionici/elettrolitici (alterazioni quantitative di elettroliti quali sodio, potassio, calcio e magnesio che possono modificare la conduzione e la generazione del segnale elettrico), ed assunzione di terapie farmacologiche.

Nella tachicardia ventricolare la trasmissione dell’impulso elettrico risulta alterata. A livello ventricolare emergono più foci ectopici, cellule che generano impulsi anomali, che con la loro attività portano alla formazione di macro-circuiti di rientro ed al mantenimento di un ritmo cardiaco accelerato, con frequenza elevata.

I fattori che predispongono alla formazione di circuiti di rientro sono numerosi e misconosciuti. Tra questi sono annoverati difetti strutturali, risultanti ad esempio da infarto miocardico, e funzionali, dettati dall’anisotropia del tessuto e dalla dinamica stessa del potenziale elettrico.

Individuare questi elementi del circuito durante lo studio in ritmo sinusale, il ritmo cardiaco fisiologico generato dal nodo seno-atriale, è uno dei principali obiettivi della ricerca legata a questo fenomeno insieme allo sviluppo di uno strumento diagnostico per la localizzazione delle regioni che presentano macro-circuiti maligni.

Figura 2: possibili circuiti di macro-rientro individuabili a partire da una mappa elettro-anatomica di un paziente affetto da tachicardia ventricolare [3].

Aritmie: l’approccio clinico e l’esame gold standard

Lo studio elettrofisiologico endocavitario è l’esame gold standard che consente la misurazione dell’attività elettrica cardiaca e la valutazione del rischio aritmico.

Tale diagnostica è effettuata inserendo, tramite accessi venosi, elettro-cateteri che, raggiungendo le camere cardiache, registrano i segnali endocavitari.

In alcuni casi, uno specifico catetere mappante multipolare ad alta densità, dotato di più bracci (splines) con elettrodi, viene utilizzato per acquisire progressivamente segnali lungo la superficie endocardica, lo strato di tessuto cardiaco che riveste internamente la cavità, generando mappe elettro-anatomiche.

Queste associano informazioni elettriche, come l’ampiezza del segnale, ad informazioni geometriche, permettendo di visualizzare in 3D le proprietà elettriche del tessuto cardiaco (Figura 3). Le mappe sono ottenute processando decine o centinaia di migliaia di segnali acquisiti dal catetere mappante durante la procedura.

Figura 3: mappe elettro-anatomiche in ritmo sinusale di un paziente affetto da tachicardia ventricolare [3]

Questa indagine diagnostica fornisce all’elettrofisiologo informazioni utili nella scelta della terapia migliore volta ad interrompere e prevenire aritmie.

Come opzione terapeutica, a seconda dei casi, possono essere adottate differenti strategie, quali la terapia farmacologica, l’impianto di dispositivi che consentono il controllo del ritmo (pacemaker) o l’interruzione di aritmie maligne (defibrillatori impiantabili), o l’ablazione trans-catetere, con erogazione di radiofrequenza allo scopo di isolare elettricamente porzioni di tessuto propense a sostenere un evento aritmico.

Aritmie: gli algoritmi in aiuto dell’elettrofisiologo

Per massimizzare l’efficacia della terapia, l’elettrofisiologo può utilizzare strumenti all’avanguardia che permettono di estrarre il maggior numero di informazioni dai dati.

Algoritmi matematici rappresentano un valido alleato e permettono di migliorare:

• il processamento e la visualizzazione dei dati [1,3],
• l’individuazione di nuovi indicatori di propensità aritmica [1,3,4,6],
• la comprensione dei meccanismi etiopatogenici, che scatenano l’aritmia e il suo sviluppo [1,2,3].

L’elettrofisiologo, con questi nuovi strumenti, è in grado di effettuare procedure di medicina di precisione, adattando le terapie sulla base delle caratteristiche individuali del paziente (Figura 4).

Figura 4: nuovo approccio di medicina personalizzata in elettrofisiologia

Dal punto di vista degli algoritmi matematici, due approcci sono a disposizione:

• l’approccio data-driven, che utilizza le informazioni di dati pre-collezionati per “addestrare” algoritmi predittivi; è tipico del machine learning, come spiegato in [8]
• l’approccio physics-based, che utilizza equazioni differenziali capaci di descrivere le leggi di conservazione e principi fisici propri del fenomeno investigato; è quello più classico che sfrutta le leggi di natura tradotte in equazioni matematiche. Alcuni rilevanti esempi di questo approccio sono raccolti in [9].

Mentre le performance di un approccio data-driven dipendono fortemente dal numero e dalla ricchezza dei dati a disposizione, l’approccio physics-based è caratterizzato da una maggiore capacità predittiva, anche partendo da misure parziali.

Tuttavia, è il loro utilizzo sinergico a massimizzare la capacità di estrarre nuove informazioni dai dati a disposizione ed a bilanciare l’impossibilità di effettuare ulteriori misurazioni (sul paziente) che fornirebbero una visione più completa del fenomeno. Un esempio di approccio sinergico per l’analisi delle mappe elettro-anatomiche, sviluppato in [1,2], è rappresentato in Figura 5.

Negli ultimi anni, la ricerca in ambito aritmico si è arricchita di numerosi progressi grazie ad analisi basate su tecniche di machine learning [10,12].

Queste permettono di sfruttare i grandi volumi di dati elettrofisiologici ad alta risoluzione e densità geometrica raccolti con i cateteri mappanti di ultima generazione.

Vi sono, tuttavia, ancora delle limitazioni:

• la possibilità di raccogliere misure esclusivamente sull’endocardio perdendo informazioni del restante muscolo cardiaco,
• la specificità delle misurazioni in relazione al ritmo cardiaco del paziente durante la procedura.

Per affrontare queste limitazioni si utilizzano algoritmi physics-based, che sono in grado di simulare scenari non osservati attraverso opportune modifiche dei coefficienti del modello matematico [5].

Figura 5: approccio sinergico per la personalizzazione della procedura di ablazione ottenuto combinando un’analisi quantitativa delle mappe elettro-anatomiche [1] con la simulazione numerica di micro-circuiti di rientro [2]

Aritmie: l’impatto delle nuove procedure computazionali

La medicina di precisione è importante nello studio delle aritmie, in quanto trattamenti anatomici non adattati ai fattori predisponenti (difetti strutturali e funzionali del miocardio) del singolo paziente hanno mostrato una ridotta capacità di prevenire recidive.

Ad esempio, in caso di fibrillazione atriale persistente, il trattamento standard di isolamento delle vene polmonari ha mostrato, secondo i dati, un’efficacia limitata.

Gli studi realizzati dai nostri team di ricerca presso l’unità operativa di Aritmologia ed Elettrofisiologia cardiaca dell’IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano, presso il Laboratorio MOX del Politecnico di Milano e, recentemente, presso l’unità di Elettrofisiologia di IRCCS Humanitas, hanno individuato nuovi indicatori elettrofisiologici da utilizzare come guida alla personalizzazione della procedura di ablazione trans-catetere.

Il tutto si realizza attraverso una procedura computazionale che elabora i dati elettro-anatomici individuando aree caratterizzate da rallentamento della conduzione, da alta rotazionalità (cambiamento della direzione di propagazione), e da frazionamento del segnale (presenza di un alto numero di deflessioni in un segnale a bassa ampiezza). Queste aree risultano maggiormente propense a sviluppare e mantenere aritmie rispetto ad altre.

Simulazioni numeriche ottenute con algoritmi matematici e dati clinici confermano questa relazione, mostrando che aree caratterizzate da severi rallentamenti nella conduzione ed alta rotazionalità del fronte di propagazione in ritmo sinusale corrispondono a punti di ancoraggio che permettono alla fibrillazione di sostenersi.

Tali risultati evidenziano l’utilità dell’impiego di nuove strategie di ablazione che includano nel processo decisionale gli indicatori citati, allo scopo di aumentare l’efficacia della terapia.

In maniera analoga, simulazioni numeriche permettono di studiare i dati di pazienti affetti da tachicardia ventricolare in modo da individuare i fattori predisponenti alla formazione di circuiti di rientro maligni.

L’analisi delle aree di rallentamento della conduzione, unita a quella della morfologia del segnale, permette di identificare con maggiore precisione tali fattori. Insieme agli algoritmi matematici, questa analisi quantitativa fornisce uno strumento predittivo utile all’elettrofisiologo nel prevenire eventi potenzialmente fatali per il paziente.

Studio delle aritmie: in prospettiva il gemello digitale

La continua evoluzione degli strumenti di misurazione aumenta sempre più le potenzialità dell’approccio con le simulazioni numeriche. In particolare, gli avanzamenti tecnologici dei sistemi di mappaggio elettro-anatomico consentono di collezionare un numero sempre maggiore di segnali ad alta risoluzione, grazie agli elettrodi di ultima generazione.

Con l’utilizzo di cateteri multipolari è possibile acquisire contemporaneamente segnali multipli, potendo osservare in tempo reale fenomeni complessi, come ad esempio i micro-rientri.

La raccolta di questi dati in grandi database permetterà lo sviluppo di tecniche di intelligenza artificiale sempre più accurate, in grado di cogliere piccole ma significative deflessioni nel segnale, e di utilizzarle come nuovi indicatori a supporto dello sviluppo di terapie personalizzate.

Per raggiungere questo obiettivo, la ricerca sfrutterà intensivamente tecniche di deep learning che garantiscono una sempre maggiore capacità di predizione o classificazione [10,11,12].

Queste tecniche di “approfondimento profondo” utilizzano reti neurali artificiali, complesse architetture interconnesse di unità di elaborazione fondamentali (neuroni), “addestrate” a riprodurre una relazione input-output.

Un esempio di rete neurale artificiale utilizzata per ricostruire la mappa di attivazione sulla superficie esterna dei ventricoli (endocardio) a partire dai soli segnali ECG, sviluppata in [7], è rappresentata in Figura 6.

Figura 6: rete neurale artificiale con architettura auto-encoder, capace di comprimere i dati in input in uno spazio latente a ridotta dimensionalità. Tale architettura permette di risolvere il problema inverso che consiste nel ricostruire la mappa di attivazione epicardica a partire da misure ECG non invasive [7],

Lo scopo finale consiste nel creare un gemello digitale (digital twin) del paziente che combini il dato elettro-anatomico con l’imaging medico, l’elettrocardiogramma, il sequenziamento genetico e l’anamnesi (figura 7).

Si avrà quindi la possibilità di monitorare il paziente e di testare in silico (ovvero al computer) la risposta a differenti terapie. Questi nuovi dati virtuali aumenteranno le informazioni dei database clinici, con la possibilità di migliorare gli studi svolti su popolazioni, soprattutto in caso di malattie rare il cui campione statistico risulta forzatamente ridotto.

Figura 7: nuovi approcci di intelligenza artificiale per la costruzione di gemelli digitali di un singolo paziente o per l’accrescimento di informazioni contenute nei database clinici

Ringraziamenti

Alcuni dei progetti di ricerca menzionati nell’articolo sono stati sviluppati in collaborazione con l’unità operativa di Aritmologia ed Elettrofisiologia cardiaca dell’IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano, guidata dal Prof. Paolo Emilio Della Bella. Questi progetti sono stati in parte sostenuti dal European Research Council (ERC) nell’ambito del programma di ricerca e innovazione Horizon 2020 dell’Unione Europea (grant agreement n. 740132, iHEART – An Integrated Heart Model for the simulation of the cardiac function).

Bibliografia

1. Antonio Frontera, Stefano Pagani, Luca Rosario Limite, Andrea Peirone, Francesco Fioravanti, Bogdan Enache, Jose Cuellar Silva, Konstantinos Vlachos, Christian Meyer, Giovanni Montesano, Andrea Manzoni, Luca Dede’, Alfio Quarteroni, Decebal Gabriel Lațcu, Pietro Rossi, Paolo Della Bella. “Slow conduction corridors and pivot sites characterize the electrical remodeling in atrial fibrillation”. JACC Clinical Electrophysiology, In press, 2022.
2. Stefano Pagani, Luca Dede’, Antonio Frontera, Matteo Salvador, Luca R. Limite, et al. “A computational study of the electrophysiological substrate in patients suffering from atrial fibrillation”. Frontiers in Physiology, 12, 2021.
3. Antonio Frontera, Stefano Pagani, Luca Rosario Limite, Alexios Hadjis, Andrea Manzoni, Luca Dede’, Alfio Quarteroni, and Paolo Della Bella. “Outer loop and isthmus in ventricular tachycardia circuits: Characteristics and implications”. Heart Rhythm, 17(10):1719–1728, 2020.
4. Antonio Frontera, Luca Rosario Limite, Stefano Pagani, Alexios Hadjis, Manuela Cireddu, Simone Sala, Giorgios Tsitsinakis, Gabriele Paglino, Giovanni Peretto, Felicia Lipartiti, et al. “Characterization of cardiac electrogram signals in atrial arrhythmias”. Minerva Cardiology and Angiology, 69(1):70–80, 2021.
5. Stefano Pagani, Luca Dede’, Andrea Manzoni, and Alfio Quarteroni. “Data integration for the numerical simulation of cardiac electrophysiology”. Pacing and Clinical Electrophysiology, 44(4):726–736, 2021.
6. Antonio Frontera, Luca Rosario Limite, Stefano Pagani, Manuela Cireddu, Kostantinos Vlachos, Claire Martin, Masateru Takigawa, Takeshi Kitamura, Felix Bourier, Ghassen Cheniti, et al. “Electrogram fractionation during sinus rhythm occurs in normal voltage atrial tissue in patients with atrial fibrillation”. Pacing and Clinical Electrophysiology, 45(2): 219-228, 2022.
7. Riccardo Tenderini, Stefano Pagani, Alfio Quarteroni, Simone Deparis. “PDE-aware deep learning for inverse problems in cardiac electrophysiology”. Accepted for publication in SIAM Journal on Scientific Computing, 2022.
8. Alfio Quarteroni. “Algoritmi per un nuovo mondo”. Edizioni Dedalo, 2021
9. Alfio Quarteroni. “Le equazioni del cuore, della pioggia e delle vele. Modelli matematici per simulare la realtà”. Zanichelli, 2020
10. A. Quarteroni e F. Regazzoni. “Un glossario per l’intelligenza artificiale: da algoritmo a unsupervised learning”. Agenda Digitale, 14 gennaio 2022
11. A. Quarteroni e F. Regazzoni. “IA in ambito industriale: i domini di applicazione”. Agenda Digitale, 21 gennaio 2022
12. A. Quarteroni e F. Regazzoni. “Intelligenza artificiale: i concetti chiave per comprenderla meglio”. Agenda Digitale, 21 gennaio 2022