Trial clinici decentralizzati, le linee guida AIFA

Il 21 agosto AIFA ha pubblicato la “Linea guida in materia di semplificazione regolatoria ed elementi di decentralizzazione ai fini della conduzione di sperimentazioni cliniche dei medicinali in conformità al Regolamento (UE) n. 536/2014”.

Uscita contemporaneamente alla nuova Linea Guida AIFA sugli studi osservazionali, il nuovo documento AIFA legittima pienamente lo svolgimento di sperimentazione sulle sperimentazioni (e gli studi) decentralizzate e ci spiega “come” svolgerli.

Sotto i principali contenuti e l’auspicio di un futuro più digitale.

Cosa sono le sperimentazioni cliniche decentralizzate

Tradizionalmente gli studi clinici sui medicinali in fase di sperimentazione vengo condotti in ambienti clinici chiamati nel gergo “siti sperimentali”: è il modello di sperimentazione definito “site-based”.

Con il tempo, però, promotori e studiosi hanno spinto per snellire la conduzione di alcune procedure, così da riuscire ad avvicinare la sperimentazione ai pazienti e rendere la partecipazione agli studi più agevole e meno dispendiosa. Si è così iniziato a pensare di portare alcune componenti del protocollo di studio al di fuori delle mura del sito di sperimentazione, così da permettere il superamento di alcune difficoltà logistiche ed operative.

Mantenendo ben chiara le necessità di garantire la sicurezza del partecipante e di acquisire dati veritieri e di qualità, si è iniziato a ragionare sulla possibilità di inserire nei protocolli alcune pratiche cliniche da svolgere in maniera decentralizzata o “site-less”: si tratta, per esempio, della possibilità di raccolta del consenso da remoto, di rilevazione e monitoraggio dei parametri clinici tramite tecnologie wearable, della raccolta delle reazioni avverse tramite piattaforme web.

Potenzialmente sono molte le componenti che potrebbero essere trasferite al di fuori delle mura del sito sperimentale, tuttavia ad oggi ogni tentativo di inserire nei protocolli sperimentali componenti site-less ha dovuto fare i conti con una disciplina parziale e incerta, e quindi con la conseguenti difficoltà (anche davanti ai Comitati Etici) di chiarire opportunità e limiti di questa nuova architettura.

La disciplina dei trial decentralizzati su sperimentazioni cliniche

Ad oggi non si trova nel nostro ordinamento una disciplina specifica delle sperimentazioni cliniche decentralizzate o decentralized clinical trial (DCT).

La legislazione vigente, infatti, regola nel dettaglio i trial clinici condotti nelle strutture sanitarie (Regolamento UE 536/2014, ICH GCP E6), ma manca una normativa specifica per gli studi clinici decentralizzati, anche se sono numerose le iniziative e i progetti che mirano a delineare i contenuti di un quadro normativo per regolare questo nuovo modo di condurre le sperimentazioni cliniche.

Tra i progetti più rappresentativi si segnalano, entrambi pubblicati nel 2022, “Decentralized Clinical Trial: nuovo approccio alla sperimentazione clinica per facilitare il paziente e velocizzare la ricerca” redatto dall’Istituto Superiore di Sanità ([1]), e il progetto promosso dalla Fondazione Smith Kline e FADOI a inizio 2022, titolato “Implementazione degli Studi Clinici Decentralizzati in Italia: perché e come?” ([2]): entrambi i documenti oltre ad affermare la piena liceità, illustravano come svolgere attraverso strumenti digitale la sperimentazione (e gli studi clinici).

Una spinta innovativa in questo senso si è avuta durante la pandemia Covid-19, quando le autorità europee (EMA in particolare) e nazionali (per noi, AIFA) hanno introdotto alcune deroghe transitorie alle regole sulle sperimentazioni, permettendo che alcune procedure potessero essere svolte fuori dal sito sperimentale. Per fare un esempio, con la Comunicazione del 17 settembre 2020 AIFA aveva ammesso – in via eccezionale e solo per il periodo limitato all’emergenza pandemica – la consegna diretta del farmaco sperimentale da parte Promotore/CRO al soggetto in sperimentazione ([3]).

Una volta concluso il periodo emergenziale e con essa la validità delle deroghe, non è però scemata la tendenza e l’esigenza di disegnare studi clinici con componenti decentralizzate.

Sul tema è intervenuta EMA, che nel dicembre 2022 ha emanato la “Recommendation paper on decentralised elements in clinical trials”, con il fine di favorire e facilitare l’uso di elementi decentrati nelle sperimentazioni cliniche e spingere le autorità nazionali ad assumere, a loro volta, linee guida sul tema ([4]).

Il 21 agosto 2024 è infine stato pubblicato il sopracitato documento Aifa titolato la “Linea guida in materia di semplificazione regolatoria ed elementi di decentralizzazione ai fini della conduzione di sperimentazioni cliniche dei medicinali in conformità al Regolamento (UE) n. 536/2014” ([5]).

Le indicazioni della nuova Linea guida Aifa su trial clinici decentralizzati

Riprendendo i principi e i contenuti della “Recommendation paper on decentralised elements in clinical trials” di EMA, con la sua recente Linea guida AIFA è intervenuta per chiarire le disposizioni relative ad aspetti organizzativi negli  ambiti di competenza nazionale.

Di seguito sono riportati i principali contenuti della Linea guida.

1. Utilizzo di fornitori terzi di servizi.

AIFA evidenzia come la conduzione di sperimentazioni cliniche spesso comporti l’assolvimento di attività che necessitano di competenze specifiche o risorse aggiuntive, che il sito sperimentale potrebbe non essere in grado di fornire o sostenere (consegna del farmaco sperimentale, personale specializzato, ecc.).

Secondo la disciplina in materia di trial clinici (in particolare le ICH GCP E6 e Q&A B.11 [6]), e come ribadito dalla Linea guida AIFA, il sito sperimentale deve in via prioritaria utilizzare le proprie risorse e capacità, con la possibilità di avvalersi di fornitori terzi di servizi che possono essere messi a disposizione anche dal promotore.

Per evitare che vengano coinvolti nella sperimentazione solamente siti con maggiori risorse a disposizione e per evitare quindi un fenomeno di discriminazione tra potenziali siti, Aifa raccomanda il rispetto dei seguenti requisiti:

– Definizione di ruoli e responsabilità. I ruoli, i compiti e le responsabilità del fornitore devono essere delineati in un contratto, insieme alle specifiche responsabilità di promotore e sito sperimentale. Inoltre, il contratto tra promotore e sito sperimentale deve necessariamente menzionare il coinvolgimento del fornitore, descrivendone i poteri, compiti e responsabilità.

La responsabilità ultima di tutte le decisioni di carattere medico è mantenuta in ogni caso dallo sperimentatore, a cui spetta la scelta del fornitore e la sua supervisione.

– Formazione e istruzioni. Il fornitore deve essere formato sul protocollo di studio e seguire le istruzioni dello sperimentatore principale, che gli fornisce tutte le informazioni necessarie per svolgere i suoi compiti.

– Protezione dei dati personali dei partecipanti. Il fornitore e il proprio personale possono trovarsi a trattare i dati personali, anche relativi alla salute, dei partecipanti. Per questo il fornitore deve: essere scelto solo se assicura l’adozione di misure tecniche e organizzative adeguate; essere nominato con specifico atto di responsabile del trattamento ai sensi dell’art. 28 GDPR da parte del titolare (a seconda dei casi, sito o promotore); ricevere dal titolare adeguate istruzioni del trattamento; garantire la tutela dei diritti e della riservatezza dei partecipanti, nonché l’affidabilità e la qualità dei dati.

2. Rimborso spese per i partecipanti alle sperimentazioni cliniche.

È consentito il rimborso delle spese di viaggio, vitto e alloggio per i partecipanti e, se necessario, per i loro accompagnatori. Le modalità di rimborso devono essere descritte nel contratto di sperimentazione e nei documenti consegnati ai partecipanti, e devono anche essere e approvate dal Comitato Etico. Il rimborso può essere effettuato direttamente o tramite un fornitore di servizi.

3. Indennità di mancato guadagno per i partecipanti alle sperimentazioni cliniche.

L’indennità è consentita solo per volontari sani, nonché nei casi previsti dal Regolamento (UE) n. 536/2014 (soggetti incapaci e minori o loro rappresentanti legalmente designati, donne in gravidanza o allattamento). Come per i rimborsi spese, le modalità di erogazione devono essere descritte nella documentazione ufficiale ed approvate dal Comitato Etico. Anche in questo caso, è possibile ricorrere a un fornitore di servizi.

4. Consegna / fornitura diretta del medicinale sperimentale al domicilio dei partecipanti.

Secondo l’art. 51 del Regolamento (UE) n. 536/2014, il farmaco sperimentale deve essere rintracciabile, conservato, restituito e/o distrutto in maniera appropriata, secondo quanto indicato nel fascicolo di domanda presentato ai fini dell’ottenimento dell’autorizzazione alla sperimentazione.

Per garantire tale tracciabilità, nei trial condotti con modalità “tradizionali”, ossia presso i siti sperimentali, i medicinali e i dispositivi medici vengono inviati dal promotore alla farmacia del sito sperimentale, che provvede al loro controllo, registrazione, conservazione e consegna allo sperimentatore.

A ben vedere, il rispetto di tale obbligo di tracciabilità non pone limiti in merito alla consegna del farmaco direttamente al domicilio del partecipante. AIFA permette quindi di prevedere la consegna del medicinale sperimentale al paziente tramite vari canali, come per esempio tramite la farmacia ospedaliera, la farmacia territoriale delegata, deposito o fornitore di servizi. Ciò previa valutazione del rischio e in base alle caratteristiche specifiche dello studio e del farmaco (es. condizioni, modalità di trasporto e di conservazione) e nel rispetto di quanto stabilito dal D.M. 21 dicembre 2007.

Una simile apertura si era vista durante il periodo emergenziale, quando AIFA aveva ammesso anche che fossero direttamente il promotore o la CRO a consegnare il farmaco direttamente al partecipante, a patto che disponessero di un deposito autorizzato ([7]).

5. Attribuzione dei costi relativi ai medicinali sperimentali e ausiliari.

Il Regolamento (UE) n. 536/2014 prevede che siano gratuiti per il soggetto partecipante i medicinali sperimentali e ausiliari, i dispositivi e le procedure previste dal protocollo. AIFA interviene a sottolineare che, nel contesto italiano, tale gratuità deve intendersi estesa anche alla finanza pubblica e al Servizio Sanitario Nazionale (SSN): nessuna spesa aggiuntiva deve essere posta a carico dei partecipanti allo studio o delle finanze pubbliche, con la conseguenza che i costi della sperimentazione devono essere interamente sostenuti dal promotore. Rimangono a carico dei partecipanti o del SSN i farmaci non oggetto di sperimentazione e che comunque sarebbero stati somministrati ai soggetti indipendentemente dalla loro partecipazione alla sperimentazione. La definizione dell’elenco dei medicinali ai fini dell’allocazione dei costi è concordata contrattualmente tra promotore e struttura sanitaria prima dell’inizio della sperimentazione.

6. Sperimentazioni cliniche nelle realtà extra-ospedaliere.

Nell’ambito dello svolgimento di sperimentazioni cliniche relative a condizioni di salute pubblica, la Linea guida ammette l’utilizzo di centri clinici, al di fuori di strutture ospedaliere, incluse le Residenze Sanitarie Assistenziali (RSA), o assimilabili, e istituzioni pubbliche.

Il crescente ruolo del digitale nelle sperimentazioni cliniche

Nel contesto della decentralizzazione delle sperimentazioni e studi, appare evidente come la trasformazione tecnologica assuma un ruolo centrale: l’introduzione di strumenti digitali nella conduzione delle sperimentazioni cliniche, infatti, permette lo svolgimento da remoto di attività che sarebbero altrimenti impossibili da gestire.

Si pensi per esempio alla componente del monitoraggio dei partecipanti allo studio clinico tramite dispositivi indossabili (wearable), oppure alla raccolta dei parametri vitali e alla condivisione in tempo reale con il clinico, o ancora la gestione degli appuntamenti online, la consegna e la firma del modulo di consenso informato a distanza, l’utilizzo di opuscoli e materiali informativi digitali, l’utilizzo di SaMD (Software as Medical Device).

Senza lo sfruttamento di soluzioni digitali, tutto questo non sarebbe pensabile.

Solo i DCT con componenti digitali permettono infatti una solida e sicura decentralizzazione delle procedure, ma anche una conduzione agevole e più economica dello studio, la raccolta di un maggior numero di dati da diverse fonti, l’integrazione di tali dati con altre informazioni.

È la gestione efficiente e corretta delle informazioni a diventare così uno degli aspetti più rilevanti e promettenti dei DCT.

Le soluzioni tecnologiche devono infatti essere in grado di assicurare che i dati registrati nel corso della sperimentazione siano credibili, affidabili e verificabili (come previsto dalle ICH GCP E6) e che siano rispettati tutti gli obblighi di protezione previsti dalle norme in materia privacy, come ad esempio il GDPR.

In questo contesto, AIFA apre alla necessità e all’opportunità di utilizzo delle tecnologie innovative nel passaggio in cui cita come l’evoluzione tecnologica stia contribuendo alla complessità della conduzione delle sperimentazioni e come sia necessario affidarsi a fornitori specializzati per sopperire all’eventuale mancanza di competenze specifiche o risorse, anche tecnologiche.

Purtroppo, nella Linea guida non si trovano ulteriori specifiche, suggerimenti o impulsi verso un’innovazione tecnologica applicata ai trial decentralizzati. AIFA fa però un chiaro riferimento alle raccomandazioni EMA del 2022 ([8]), le quali fin dal principio danno atto che si fa sempre più uso di strumenti digitali all’interno delle sperimentazioni cliniche.

Un’impostazione, questa, che sembra ricalcare le istanze e le esigenze degli stakeholders riportate nel documento dell’ISS ([9]) e nel paper della Fondazione Smith Kline ([10]), dove emerge un chiaro desiderio di investimento e di sviluppo in soluzioni – almeno in parte – decentralizzate.

L’auspicio è che nel prossimo futuro AIFA torni sul tema dei trial decentralizzati per incentivare e abilitare l’utilizzo di soluzioni digitali in modo più sistematico e capillare.

Un importante impulso in questo senso potrà arrivare anche dalla revisione delle E6(R3) (la cui adozione è prevista per la metà del 2025) e che si pone l’obiettivo di affrontare “the application of GCP principles to the increasingly diverse trial types and data sources being employed to support regulatory and healthcare related decision-making on drugs, and provide flexibility whenever appropriate to acilitate the use of technological innovations in clinical trials”.

Note

[1] Istituto Superiore di Sanità, Decentralized Clinical Trial e telemedicina: nuovo approccio alla sperimentazione clinica per facilitare il paziente e velocizzare la ricerca, a cura di F. Gabbrielli, M. Zibellini, R. Triola, M. Bocchino per il Gruppo di Studio sulla Telemedicina nei Trial Clinici Decentralizzati, 2022, viii, 135 p. Rapporti ISTISAN 22/4 IT. Il contributo è liberamente scaricabile al link: https://www.iss.it/documents/20126/6682486/22-4+IT+web.pdf/fe3bab60-295e-88f0-ed58-fa58b2102901?t=1646906929748.

[2] Fondazione Smith Kline, Implementazione degli Studi Clinici Decentralizzati in Italia: perché e come?, in Tendenze nuove – Numero speciale 1/2022. Il contributo è liberamente scaricabile al link: https://www.tendenzesalutesanita.it/gruppi-di-lavoro-fsk/i-gruppi-conclusi/decentralized-clinical-trials-per-litalia-dctxita/.

[3] AIFA, Gestione degli studi clinici in Italia in corso di emergenza COVID-19 (coronavirus disease 19) (Versione 3 del 17 settembre 2020).

[4] EMA, Recommendation paper on decentralised elements in clinical trials, Version 01, 13 December 2022.

[5] La linea guida è raggiungibile al link: https://www.aifa.gov.it/-/linea-guida-in-materia-di-semplificazione-regolatoria-ed-elementi-di-decentralizzazione-ai-fini-della-conduzione-di-sperimentazioni-cliniche-dei-medicinali.

[6] Le ICH GCP E6 (R2) sono le linee Guida da seguire durante le sperimentazioni cliniche in tutti gli Stati membri. Si tratta degli standard internazionali definiti dall’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH).

[7] AIFA, Gestione degli studi clinici in Italia in corso di emergenza COVID-19 (coronavirus disease 19) (Versione 3 del 17 settembre 2020).

[8] EMA, Recommendation paper on decentralised elements in clinical trials, Version 01, 13 December 2022.

[9] Istituto Superiore di Sanità, Decentralized Clinical Trial e telemedicina: nuovo approccio alla sperimentazione clinica per facilitare il paziente e velocizzare la ricerca, a cura di F. Gabbrielli, M. Zibellini, R. Triola, M. Bocchino per il Gruppo di Studio sulla Telemedicina nei Trial Clinici Decentralizzati, 2022, viii, 135 p. Rapporti ISTISAN 22/4 IT.

[10] Fondazione Smith Kline, Implementazione degli Studi Clinici Decentralizzati in Italia: perché e come?, in Tendenze nuove – Numero speciale 1/2022. Il contributo è liberamente scaricabile al link: https://www.tendenzesalutesanita.it/gruppi-di-lavoro-fsk/i-gruppi-conclusi/decentralized-clinical-trials-per-litalia-dctxita/.