I vaccini contro il Covid basati sulla tecnologia del mRNA sono stati il primo esempio di farmaco che utilizza l’organismo stesso per produrre le proteine desiderate. Questi vaccini sono stati un grande successo perché hanno dimostrato delle performance migliori degli altri vaccini (ad esempio quelli a vettore virale) con anche, almeno per quanto conosciuto fino ad oggi, minori effetti collaterali.
Si aprono, grazie agli ultimi sviluppi spinti dalla lotta al covid, scenari importanti per la farmacologia e per il contrasto a molte malattie. Ma non certo a tutte, purtroppo.
Partire dai limiti della tecnologia è dunque un primo passo importante per proseguire verso nuovi traguardi.
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Tecnologia mRNA, l’evoluzione
L’idea che sta alla base delle applicazioni del mRNA è semplicemente disarmante. Fino a oggi la medicina, attraverso i farmaci, ha cercato di correggere gli squilibri proteici che sono alla base di molte, se non della quasi totalità delle malattie. E quando questo non era possibile, la malattia risultava incurabile. In realtà il nostro organismo è in grado di produrre autonomamente qualunque tipo di proteina, se gli viene dato l’input giusto. Questo processo è mediato dal mRNA che dà alle cellule le istruzioni per costruire le proteine necessarie. Riuscire, quindi a creare un mRNA sintetico potrebbe in linea di principio trasformare il nostro organismo e le nostre cellule in una grande fabbrica di farmaci su misura in grado di curare qualsiasi malattia.
L’idea è sicuramente corretta e promettente, ma nel momento in cui deve essere messa in pratica ci si scontra con delle problematiche, alcune delle quali hanno richiesto parecchi anni per essere superate.
La pandemia da Covid 19 ha dato un grande impulso alle ricerche in questo campo, consentendo l’accesso a grandi quantità di finanziamenti pubblici. I risultati sono stati molto promettenti, aprendo il campo ad altre importanti applicazioni della tecnologia del mRNA, ma nello stesso tempo facendo intravedere nuovi problemi e facendo nascere anche degli interrogativi etici.
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Era il 1990 quando venne tentata la prima inoculazione su un animale di molecole di mRNA. L’esperimento all’inizio riuscì, nel senso che l’organismo effettivamente recepì le istruzioni veicolate dal mRNA e produsse la proteina richiesta, ma subito dopo il sistema immunitario dell’organismo reagì all’inoculazione, identificandola come estranea all’organismo, e, di conseguenza, si sviluppò una potente risposta immunitarie e una potente infiammazione. Si era, quindi, in grado di far produrre all’organismo le proteine desiderate, ma al prezzo dello sviluppo di una tempesta citochinica. Passarono molti anni prima che i ricercatori riuscissero a progettare delle formulazioni del mRNA sintetico che ingannassero il sistema immunitario e che si recepissero degli opportuni vettori del mRNA sintetico, le nanoparticelle lipidiche, che potessero anche essere degli adiuvanti del processo.
Le caratteristiche vincenti dei vaccini anti Covid basati su tecnologia mRNA
Fino ad arrivare ai vaccini contro il Covid basati sulla tecnologia del mRNA.
La caratteristica vincente di questi vaccini è stata anche la velocità di realizzazione, che ha consentito a Moderna e Pfizer di bruciare sul tempo le altre case farmaceutiche che partivano da una situazione di vantaggio per avere già a disposizione una piattaforma vaccinale consolidata. Moderna ha prodotto il vaccino sperimentale, prima ancora che sul suolo degli Stati Uniti fosse stato identificato il primo caso di Covid 19! Questa velocità sarà un ulteriore punto di forza di questa tipologia di vaccini, nel momento in cui si dovrà adattare il vaccino alle varianti, cosa che con questa tecnologia potrà essere estremamente rapida (nel giro di pochi giorni) a dispetto dei tempi più lunghi (alcuni mesi) necessari per aggiornare gli altri vaccini basati sulla tecnologia del vettore virale, che sconterebbero, inoltre, il problema della presenza di una memoria immunitaria nell’organismo in relazione al vettore virale.
Gli scenari per la farmacologia
La tecnologia del mRNA apre interessanti scenari per la farmacologia. In primo luogo, per i vaccini per altre malattie. Si stanno progettando vaccini a mRNA contro la malaria, malattia molto difficile da attaccare con i vaccini perché abituata ad ingannare il sistema immunitario, e si ipotizza di poter creare anche un vaccino efficace contro l’HIV. È in linea di principio possibile ipotizzare a breve la creazione di vaccini universali per i coronavirus e per i virus influenzali, e, in futuro, dei vaccini universali che proteggano da un ampio range di malattie.
Altre applicazioni possono essere quelli legati allo sviluppo di cure basate sul mRNA per i tumori. Quello che oggi noi genericamente classifichiamo sotto la voce malattia tumorale è in realtà una classe molto composita e diversificata di patologie che, pur avendo degli aspetti in comune, sono molto diverse, sia dal punto di vista biologico, sia dal punto di vista dell’impatto sull’organismo. Le moderne e futuribili cure dei tumori basati su farmaci a mRNA saranno molto simili al meccanismo di funzionamento dei vaccini. Si partirà dalla classificazione della neoplasia per individuare la chiave proteica che permette all’organismo di riconoscerla e di eliminarla attraverso l’attivazione delle difese immunitarie. Sarà anche possibile prevenire l’insorgenza di particolari forme di cancro, in particolare quelle causate da difetti genetici. Un passo decisivo nello sviluppo dei farmaci a mRNA sarà costituito dall’affinamento del cosiddetto mRNA auto amplificante che permetterà alle cellule di amplificare e riprodurre il messaggio codificato nel mRNA e che, quindi, ridurrà la quantità di mRNA che bisognerà inoculare per avere degli effetti concreti.
Editing genico CRISPR, prospettive e problemi etici
Un ulteriore campo di applicazione potrà essere quello dell’editing genico CRISPR, utilizzando tecniche di mRNA. Questo potrebbe permettere di spegnere o accendere dei geni, andando a correggere dei difetti che sono alla base di molte malattie genetiche, ma apre anche degli interrogativi etici sugli utilizzi di queste tecnologie che, per esempio, potrebbero anche essere applicate al tentativo di sviluppare forme moderne e sofisticate di eugenetica. Finora l’editing genico CRISPR era una procedura abbastanza complessa e, quindi, più controllabile dal punto di vista etico. Lo sviluppo di tecniche di mRNA per l’editing genico potrebbe consentire l’uso su larga scala e con costi contenuti, con conseguenti problemi di controllo etico degli effetti di queste metodologie.
L’uso, ad esempio, per spegnere il gene dell’anemia falciforme che causa ancora oggi migliaia di morti in Africa sarebbe un progresso per l’umanità, sviluppare forme, anche subdole, di eugenetica sarebbe, al contrario, un grande passo indietro.
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Conclusioni
Tralasciando gli aspetti etici, più in generale, un quesito a cui bisognerà rispondere è quello dei limiti di applicabilità di questa tecnologia. Sarebbe troppo ottimistico pensare di poter utilizzare farmaci a mRNA per tutte le malattie. Vi saranno verosimilmente delle classi di malattie per le quali queste tecniche saranno risolutive e altre per le quali non saranno di nessun aiuto. Non è la tecnica del mRNA la panacea di ogni malattia! Le malattie epatiche saranno probabilmente un bersaglio facile di queste tecnologie, perché le nanoparticelle lipidiche vengono attratte da fegato, mentre probabilmente per altre malattie saranno poco efficaci. Riconoscere questi limiti è il primo passo per fare delle innovazioni farmacologiche importanti. I vaccini a mRNA sono stati un successo e sono stati il primo passo dell’umanità verso forme di biologia programmabile, molto promettenti dal punto di vista medico e scientifico, ma su cui ancora rimane molto da investigare e su cui molti interrogativi etici rimangono ancora da risolvere.
