Sono stati pubblicati ella Gazzetta Ufficiale n.194 dello scorso 20 agosto 2024 i contenuti di due importanti Linee Guida di AIFA, l’Agenzia Italiana del Farmaco, approvate con le Determinazioni n.424 e 425, rispettivamente in materia di:
- Semplificazione regolatoria ed elementi di decentralizzazione ai fini della conduzione di sperimentazioni cliniche dei medicinali in materia in conformità al Regolamento UE n.536/2014 (con la Determinazione n.424);
- Classificazione e conduzione degli studi osservazionali sui farmaci (con la Determinazione n.425).
Le indicazioni Aifa per promotori e gestori di studi clinici
Con tali Linee Guida sono state fornite ai promotori e gestori delle attività sperimentali una serie di indicazioni sugli aspetti di natura organizzativa e sul corretto inquadramento degli studi clinici osservazionali farmacologici e sulle relative attività regolatorie di valutazione e conduzione.
Il registro degli studi osservazionali
L’Agenzia, che raccomanda che le indicazioni delle due Linee guida siano osservate nello specifico contesto anche per gli studi osservazionali non farmacologici, coglie l’occasione anche di fornire una serie di chiarimenti su come e con quali tempi debba essere popolato il Registro degli Studi Osservazionali (RSO), che è attivo Dal 31 gennaio del 2023.
Il RSO rappresenta lo strumento gestionale previsto dalla normativa vigente ed è complementare all’Osservatorio Nazionale sulla Sperimentazione Clinica (OsSC), strumento gestionale delle sperimentazioni cliniche interventistiche, con il quale peraltro condivide le anagrafiche.
Misure di sicurezza per la protezione dei dati personali
L’Agenzia con l’occasione ha però in particolare dato indicazioni sulle misure di sicurezza tecniche ed organizzative a protezione dei dati personali che i soggetti coinvolti nelle diverse attività di cui si compongono gli studi clinici sono tenuti ad adottare.
Tale attenzione nasce dalla logica evidenza che ogni studio clinico costituisce, a ben vedere, una singola e specifica attività di trattamento di dati personali e di quelli appartenenti alle categorie particolari di cui agli articoli 4 e 9 del Regolamento Ue 2016/679.
Pertanto ogni studio:
– clinico, che è definito da AIFA come “qualsiasi indagine effettuata in relazione a soggetti umani volta a: a) scoprire o verificare gli effetti clinici, farmacologici o altri effetti farmacodinamici di uno o più medicinali; b) identificare eventuali reazioni avverse di uno o più medicinali; oppure c) studiare l’assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l’eliminazione di uno o più medicinali, al fine di accertare la sicurezza e/o l’efficacia di tali medicinali”;
– farmacogenetico e farmacogenomico, “studio che analizza le modifiche genetiche potenzialmente associate alle patologie e loro decorso, nonché alla risposta ad eventuali terapie. Tali studi richiedono l’utilizzo di campioni biologici”;
– osservazionale, “studio clinico nel quale l’esposizione del paziente ad una particolare strategia terapeutica non è decisa a priori dal protocollo di studio, ma rientra nella pratica clinica corrente e la prescrizione del trattamento è chiaramente separata dalla decisione di includere il paziente nello studio. Se la strategia terapeutica prevede l’utilizzo di medicinali prescritti secondo l’indicazione terapeutica autorizzata e in base della normale pratica clinica questi studi sono definiti “studi osservazionali farmacologici”.
Gli studi osservazionali, a seconda del momento in cui viene fatta la rilevazione dei dati rispetto a quanto si verifica nella realtà, possono essere retrospettivi (lo studio analizza eventi già avvenuti), traversali (rilevazione dei dati ed evento di interesse sono contestuali), prospettici (lo studio osserva gli eventi di interesse nel tempo, man mano che questi si verificano)”
Devono essere già dalla progettazione organizzati adottando una serie di misure di sicurezza tecnica ed organizzativa capaci di conformare le relative attività di trattamento di dati alla vigente normativa in materia di protezione dei dati personali, incluse le disposizioni riguardanti un eventuale trasferimento dei dati verso un paese terzo .
Le linee guida sulla semplificazione regolatoria
Le Linee guida approvate con la Determinazione n.424 Linee Guida di AIFA sono indirizzate ai centri promotori, definititi come una persona, società, istituzione oppure un organismo che si assume la responsabilità di avviare e gestire lo studio clinico, curandone altresì il relativo finanziamento, e agli sperimentatori, le persone che rispondono della conduzione di uno studio clinico.
Queste specificano taluni aspetti delle procedure di presentazione della documentazione di domanda e conduzione delle sperimentazioni, attività che devono svolgersi nel pieno rispetto dell’intero quadro normativo di riferimento, compresi gli aspetti di protezione dei dati personali.
Come noto ogni studio clinico deve essere presentato, secondo l’apposita disciplina, ad un Comitato Etico territoriale (CET) o a valenza nazionale (CEN) ai sensi dei D.M. 26 gennaio e 30 gennaio 2023 , strutture competenti in via esclusiva per la relativa approvazione.
Lo stesso studio deve poi popolare il Registro degli Studi Osservazionali (RSO) o l’Osservatorio Nazionale sulla Sperimentazione Clinica (OsSC), strumento gestionale delle sperimentazioni cliniche interventistiche.
Nell’Allegato 1 alle Linee guida, tra gli altri aspetti trattati, viene affrontato in particolare quello delle attività svolte nell’ambito delle sperimentazioni da parte di fornitori terzi di servizi.
Queste, qualora prevedano un trattamento di dati personali o particolari, possono ovviamente essere svolte soltanto nel rispetto delle misure al riguardo previste dall’articolo 28 del Regolamento UE 2016/679.
È pertanto necessario che i soggetti promotori o sperimentatori quali Titolari del trattamento provvedano a designare i fornitori terzi di servizi quali Responsabili del trattamento dei dati personali prima di avviare le attività che li vedono coinvolti con un apposito contratto o altro atto giuridico.
Responsabilità e ruoli nella sperimentazione clinica
A tal proposito AIFA evidenzia infatti che, così come previsto dal Regolamento Ue 2016/679, prima dell’avvio effettivo della sperimentazione devono essere definiti i ruoli e delimitate tutte le responsabilità degli attori che sono coinvolti nella sperimentazione, così per assicurare che ogni soggetto che si trovi a dover trattare i dati sia effettivamente e formalmente autorizzato a ciò e sia dato seguito ai principi di privacy by design e privacy by default dell’articolo 25 del Regolamento Ue 2016/679.
Requisiti per i fornitori di servizi
Le Linee Guida dedicano una particolare attenzione alla specificità e dettaglio dell’atto di nomina con il quale il titolare deve designare Responsabile del trattamento il fornitore di servizi
A riguardo nelle Linee guida in materia di semplificazione regolatoria ed elementi di decentralizzazione ai fini della conduzione di sperimentazioni cliniche dei medicinali in conformità al Regolamento (UE) n.536/2014, sono richiamati i principali requisiti che devono essere rispettati nelle attività, procedure e funzioni correlate alla conduzione degli studi da parte del fornitore, che, oltre a essere individuato come Responsabile del trattamento dei dati personali, deve:
- fornire al Titolare del trattamento garanzie sufficienti per mettere in atto misure tecniche e organizzative adeguate, in modo tale che il trattamento soddisfi i requisiti del Regolamento (UE) n. 679/2016 e garantisca la tutela dei diritti dei particolari interessati, i pazienti che decidono di essere arruolati nello studio;
- essere formato adeguatamente sul Protocollo di studio, con particolare riferimento ai compiti da svolgere, anche sotto il profilo delle misure di sicurezza tecniche ed organizzative che deve rispettare o alle quali deve dare seguito;
- ricevere adeguate istruzioni dal Titolare del trattamento in ordine alle modalità con cui i compiti assegnati devono essere svolti;
L’Agenzia prescrive pertanto ai centri sperimentatori di predisporre in una apposita sezione del contratto che gli stessi dovranno stipulare con il fornitore di servizi o con un atto giuridico a parte la designazione del fornitore a Responsabile del trattamento dei dati personali.
In tale sezione o atto devono essere descritti in dettaglio i compiti affidati e le relative modalità di svolgimento, così come indicato dal terzo paragrafo dell’articolo 28 del Regolamento UE 2016/679.
In sintesi, il promotore e tutti gli altri centri di sperimentazione, quali titolari del trattamento, prima di consentire che i fornitori di cui si avvalgono possano avviare le attività di trattamento dei dati personali degli interessati che hanno accettato di parteciparvi per la conduzione dello studio, devono aver individuato ogni fornitore come Responsabile del trattamento, attraverso un apposito atto.
In questo è necessario che siano riportate le istruzioni documentate previste dal terzo paragrafo dell’articolo 28 succitato relativamente:
• alla attività di trattamento delegata e al periodo di tempo in cui questa deve svolgersi;
• alla natura e finalità del trattamento;
• al tipo di dati personali e alle categorie di interessati coinvolti;
• alle modalità con cui devono svolgersi le attività di trattamento;
• alle misure di sicurezza tecniche ed organizzative alle quali il Responsabile deve dare seguito;
• agli obblighi del Responsabile, anche nel caso di un possibile incidente di sicurezza;
• ai diritti del titolare, in particolare per le verifiche e i controlli che questo è tenuto a svolgere nei confronti del responsabile.
Per quanto riguarda le attività di controllo e verifica del titolare nei confronti del responsabile del trattamento la loro obbligatorietà è indicata specificatamente da AIFA, che prescrive che il centro sperimentale debba comunque mantenere la responsabilità ultima della conduzione della sperimentazione clinica anche relativamente alle attività di trattamento dei dati, mantenendo l’adeguata supervisione dell’operato del fornitore di servizi designato Responsabile del trattamento.
Le linee guida per la classificazione degli studi osservazionali
Per quanto concerne invece le Linee Guida relative alla classificazione e conduzione degli studi osservazionali sui farmaci giova premettere che le stesse precisano che le indicazioni a tal riguardo fornite dall’Agenzia possono essere applicate non solo per tale categoria di studi ma per tutti i tipi di studi osservazionali; quindi, le indicazioni delle Linee sono utilizzabili anche per la conduzione degli studi clinici osservazionali di tipo non farmacologico.
Le Linee guida di cui all’Allegato 1 alla Determinazione n.425 hanno 3 appendici, che riguardano rispettivamente:
-“1- Dichiarazione sulla natura osservazionale dello Studio”;
“2-“Dichiarazione sulla natura osservazionale dello studio retrospettivo relativo ad usi non autorizzati all’immissione in commercio”;
-3-Fac-Simile Modello DI Parere del Comitato Etico”.
Queste innanzitutto classificano e descrivono le diverse tipologie di studio osservazionale e di altri tipi di studi clinici, ma individuano anche le diverse tipologie di collezioni di dati alle quali le stesse non possono essere applicate.
Tra quest’ultime, ad esempio, sono indicate le tesi di laurea, che non abbiano una impostazione metodologica tale da farle ricadere sotto la definizione di studio clinico, l’analisi di dati di salute da registri di natura amministrativa, organizzativa, di valutazione, di gestione e controllo, i Case reports e case series (numerosità campionaria orientativamente di 3-5 pazienti al massimo).
Le Linee guida evidenziano i casi in cui il concetto di studio clinico può essere applicato anche a taluni Registri, qualora questi abbiano come obiettivo i farmaci usati dai soggetti o gli studi basati sull’uso secondario dei dati contenuti in registri di normale pratica clinica e secondo indicazioni autorizzate, e indicano i casi di raccolte di dati ai quali non può essere ricondotta la definizione di studio clinico.
Gli studi osservazionali, la cui documentazione deve essere conservata facendo seguito a quanto indicato nel Provvedimento n. 315 del 18 luglio 2023 dell’Autorità Garante Privacy, possono essere condotti presso una serie diversa di siti sperimentali, tra i quali le Linee guida indicano :
- le strutture sanitarie pubbliche o ad esse equiparate;
- le università;
- le strutture sanitarie private;
- gli studi dei Medici di Medicina Generale e/o dei Pediatri di Libera Scelta;
- i medici che svolgono attività libero-professionale.
I requisiti per il protocollo di studio osservazionale
AIFA, visto l’onere dei centri sperimentali di popolare con i dati di ogni singolo studio il Registro degli Studi Osservazionali o RSO, specifica poi con l’occasione delle Linee guida i requisiti su cui deve fondarsi un protocollo di studio osservazionale, nel quale devono essere chiaramente valutabili da parte del Comitato Etico competente:
- le ipotesi della ricerca e definizione degli obiettivi primari e secondari;
- i risultati attesi;
- la tipologia di studio osservazionale;
- la scelta della dimensione campionaria;
- le informazioni di natura personale che saranno raccolte;
- l’eventuale coinvolgimento della struttura e/o degli operatori sanitari;
- le risorse richieste e fonte del finanziamento;
- le modalità di partecipazione;
- le modalità di pubblicazione e diffusione dei dati;
- le informazioni rivolte all’interessato, inclusa l’autorizzazione di questo al trattamento dei dati personali, esclusivamente ai fini indicati dal protocollo e nel rispetto della normativa vigente sulla protezione dei dati personali.
La comunicazione di avvio studio e conclusione di ogni studio in Italia devono essere trasmesse al RSO entro 30 giorni dall’apertura e successiva chiusura, mentre un riassunto dei risultati dello studio deve essere inviato al RSO entro 12 mesi dalla conclusione per studi nazionali e multinazionali.
Consenso informato e trattamento dei dati personali
Per quanto riguarda il precedente punto 10, quello relativo al consenso degli interessati innanzitutto deve essere tenuto ben distinto il consenso al trattamento dei dati personali da quello cosiddetto “Consenso Informato”, da intendersi quale “espressione libera e volontaria di un soggetto della propria disponibilità a partecipare a una determinata sperimentazione clinica, dopo essere stato informato di tutti gli aspetti della sperimentazione clinica rilevanti per la decisione del soggetto di partecipare oppure, nel caso dei minori e dei soggetti incapaci, l’autorizzazione o l’accordo dei rispettivi rappresentanti legalmente designati a includerli nella sperimentazione clinica.
AIFA nelle Linee guida affronta in particolar modo la problematica del consenso al trattamento dei dati personali, tema di estrema attualità per quanto concerne l’attività di studio e ricerca clinica, vista la riforma apportata nella primavera scorsa al dettato dell’articolo 110 del Decreto Legislativo 196 del 2003.
L’Agenzia a tal proposito fa presente in più parti delle Linee guida la necessità, anche per gli studi clinici che prevedano una raccolta di dati senza il coinvolgimento diretto di personale medico qualificato (per esempio mediante modalità on-line) che il Comitato etico verifichi, tra le altre cose, anche il contenuto dell’informativa e del consenso al trattamento dei dati personali, dichiarazione che deve essere scritta, datata e firmata dal paziente, e l’adeguatezza delle modalità con cui il centro sperimentatore intende acquisirlo.
Al paragrafo 11 infatti è rappresentato che è obbligatorio che tra la documentazione sottoposta al paziente ci stia l’informativa al trattamento dei dati personali elaborata con i contenuti indicati dall’articolo 13 del Regolamento Ue 2016/679 e il relativo modulo per l’espressione del consenso al trattamento dei dati personali.
Nel merito è bene ricordare che gli articoli 6, 7 e 9 di tale Regolamento prescrivono che il consenso al trattamento dei dati personali debba essere consapevole, libero ma in particolare che debba essere specifico e non di carattere generico o formulato con una formula di mera autodichiarazione.
Le Linee guida si chiudono con le indicazioni per l’approvazione dello studio da parte del Comitato Etico, soggetto al quale viene affidato il delicato compito di verificare il rispetto dei requisiti in materia di tutela dei dati.
Il Comitato Etico competente, infatti, nell’esprimere il proprio parere, che deve essere espresso utilizzando il fac-simile riportato nell’Appendice 3 delle Linee guida, nell’esaminare i documenti che devono essere allegati alla presentazione dello studio, deve valutare l’adeguatezza anche:
• delle modalità di reclutamento degli interessati e delle modalità di acquisizione del consenso;
• dell’informativa somministrata agli interessati e del modulo di consenso al trattamento dei dati personali;
• delle procedure adottate dal titolare per garantire la confidenzialità delle informazioni oggetto di trattamento.
L’importanza delle Linee Guida Aifa
In sintesi le Linee Guida di AIFA oggetto delle Determinazioni 424 e 425 dell’agosto scorso in materia di semplificazione regolatoria e classificazione e conduzione di sperimentazioni cliniche dei medicinali forniscono una serie di indicazioni sugli aspetti di natura organizzativa e sul corretto inquadramento farmacologico e conduzione di una serie di tipologie di studi clinici osservazionali evidenziano talune misure di sicurezza di tenore organizzativo che devono essere osservate nello svolgimento delle relative attività.
Le stesse vogliono assicurare che la gestione del singolo studio clinico si svolga in conformità alla norme sulla protezione dei dati personali, affidando anche al Comitato Etico l’importante compito di verificare che sia assicurata l’effettività degli adempimenti necessari alla definizione delle responsabilità del trattamento, alla liceità e correttezza delle relative attività.
In definitiva AIFA prescrive ai promotori e gestori degli studi clinici di adottare nei tempi adeguati e con le cautele necessarie al trattamento dei delicati dati sulla salute degli interessati, e nel rispetto del principio di accountability, accorgimenti, misure e procedure indicate come obbligatorie già dalla vigente normativa in materia di protezione dei dati personali, al fine di assicurare che anche l’ importante attività della ricerca clinica si svolga, come le altre, nel pieno rispetto dei diritti della persona.
